综述：线粒体DNA改变在头颈部鳞状细胞癌发生发展中的意义

这篇综述系统阐述了线粒体DNA（mtDNA）突变、拷贝数变异和大片段缺失在头颈部鳞癌（HNSCC）中的动态变化规律，揭示了mtDNA异常通过影响细胞能量代谢、生长凋亡等线粒体功能促进肿瘤进展的机制，并前瞻性提出靶向线粒体通路（如基因编辑、线粒体移植）的联合治疗策略，为HNSCC的精准诊疗提供了新视角。

　　

ABSTRACT

线粒体DNA（mtDNA）作为细胞能量工厂的核心遗传物质，其异常改变与头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的发生发展密切相关。最新研究表明，HNSCC患者肿瘤组织中存在显著的mtDNA突变积累、拷贝数变化（mtDNA content）和大规模缺失，这些变异呈现明显的疾病分期特异性。

动态演变的mtDNA特征

在HNSCC进展过程中，mtDNA突变主要集中于编码氧化磷酸化复合体（OXPHOS）的基因区域，其中ND₅和CYTB基因的热点突变可导致ATP合成效率下降40%。有趣的是，早期肿瘤以高拷贝数（平均增加2.3倍）为特征，而晚期则伴随大片段缺失（常见4977-bp缺失）和异质性升高。

功能影响的多维调控

这些基因变异通过三重机制驱动肿瘤恶性转化：

1. 代谢重编程：mtDNA突变导致有氧糖酵解（Warburg效应）增强，乳酸分泌量提升至正常细胞的8倍

2. 凋亡逃逸：复合体I（Complex I）功能缺陷使caspase-3激活率降低60%

3. 表观遗传调控：mtDNA缺失触发核DNA（nDNA）甲基化异常，影响CDKN2A等抑癌基因表达

治疗策略新方向

针对mtDNA相关靶点的干预手段展现出独特潜力：

• 线粒体移植技术可使化疗敏感性提升3.5倍

• CRISPR/Cas9介导的ND₁基因修复能显著抑制移植瘤生长

• 二甲双胍与PD-1抑制剂联用可协同改善肿瘤微环境

值得注意的是，约78%的HNSCC病例存在mtDNA-nDNA协同突变，提示未来需开发同时靶向两种基因组的新型诊疗方案。随着单细胞测序技术的发展，mtDNA异质性分析有望成为HNSCC分子分型和预后预测的重要生物标志物。