肠道微生物代谢物NDGA通过抑制巨噬细胞焦亡调控肠道稳态与炎症的机制研究

这篇研究揭示了衰老相关肠道菌群失调导致抗炎代谢物NDGA（Nordihydroguaiaretic acid）减少，进而通过激活GSDMD/NR4A1/NLRP3轴促进巨噬细胞焦亡，加剧结肠炎进程。研究者通过粪菌移植（FMT）和单细胞测序（scRNA-seq）证实，补充NDGA可显著改善DSS诱导的小鼠结肠炎和IL-10-/-自发性结肠炎，为老年IBD（炎症性肠病）治疗提供了新靶点。

　　

背景
衰老与炎症性肠病（IBD）严重程度显著相关。肠道衰老和代谢组改变，特别是脆弱老年人中乳酸杆菌（Lactobacillus）等有益菌减少，导致抗炎代谢物NDGA水平下降。然而，年龄相关菌群失调如何加剧IBD尚不清楚。

方法
研究采用粪菌移植（FMT）技术，将年轻（2月龄）和老年（18月龄）小鼠的肠道菌群分别移植给野生型和IL-10缺陷小鼠，并用葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导结肠炎。通过16S rDNA测序、代谢组学和单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析菌群和免疫细胞变化。

结果
老年小鼠接受年轻菌群后结肠炎显著减轻，表现为疾病活动指数（DAI）降低、结肠缩短改善。老年小鼠和IBD患者粪便中NDGA水平显著下降，而外源性NDGA通过抑制GSDMD/NR4A1/NLRP3通路减轻巨噬细胞焦亡，从而缓解结肠炎。在巨噬细胞中敲除GSDMD后，NDGA的保护作用消失。

机制探索
单细胞测序发现NDGA减少促炎巨噬细胞（高表达IL-1β和NLRP3）浸润。体外实验证实NDGA直接抑制LPS/ATP诱导的巨噬细胞焦亡，降低乳酸脱氢酶（LDH）和炎症因子释放。免疫共沉淀（Co-IP）显示NDGA破坏NR4A1与NLRP3的相互作用，抑制caspase-1活化。

临床意义
在人类队列中，活动期溃疡性结肠炎（UC）患者结肠黏膜NR4A1⁺巨噬细胞增多。老年个体和IBD患者粪便NDGA水平与疾病严重程度呈负相关，提示其作为生物标志物的潜力。

创新性结论
该研究首次阐明肠道菌群-代谢物-免疫轴在老年IBD中的关键作用：年龄相关乳酸杆菌减少导致NDGA缺乏，通过GSDMD依赖的焦亡途径加剧炎症。补充NDGA或特定益生菌（如L. johnsonii）可成为老年IBD的干预策略。

局限与展望
尽管证实NDGA通过NR4A1调控炎症，但其具体分子靶点仍需解析。未来需扩大临床样本验证NDGA的诊断价值，并探索其与膳食多酚的协同作用机制。