综述：第二代自扩增型COVID-19疫苗：全球首款在日本市场获批并面临疫苗犹豫的疫苗

（编辑推荐）本文综述了全球首款自扩增型mRNA疫苗KOSTAIVE(ARCT-154)的研发突破：采用alphavirus非结构蛋白(nsP)和RNA依赖的RNA聚合酶(RdRP)实现自我扩增，较传统mRNA疫苗(如BNT162b2)展现更持久的免疫原性（GMT维持12个月）和更优安全性。该疫苗由明治制果(Meiji Seika Pharma)研发并于2023年11月在日本率先获批，为应对疫苗犹豫现象提供了科学范本。

　　

ABSTRACT

mRNA疫苗技术因Karikó和Weissman博士获得2023年诺贝尔生理学或医学奖而载入史册。传统"第一代"mRNA疫苗通过编码目标蛋白（如COVID-19的刺突蛋白）发挥作用，而"第二代"自扩增型疫苗通过引入病毒非结构蛋白(nsP)和RNA依赖的RNA聚合酶(RdRP)实现mRNA自我扩增。这种精巧设计使得ARCT-154疫苗仅需较低剂量即可产生持久免疫反应。

临床数据显示，针对武汉株和Omicron BA.4-5变异株，ARCT-154接种后3个月仍维持较高几何平均中和抗体滴度(GMT)，而传统疫苗BNT162b2组已开始下降。12个月随访显示，无论接种者年龄是否超过50岁，自扩增疫苗组的中和抗体水平始终保持约2倍优势。值得注意的是，该疫苗对重症COVID-19的保护效果更为显著。

安全性方面，ARCT-154主要引起轻度或中度不良反应，且持续时间较短。临床试验中严重不良事件和死亡发生率均低于对照组。基于这些优势，明治制果研发的KOSTAIVE于2023年11月获得日本批准，成为全球首个上市的自扩增疫苗，并于2024年10月投入实际使用。

技术原理

传统mRNA疫苗结构简单，包含5'和3'非翻译区(UTR)及编码目标蛋白的序列。而自扩增疫苗在保留这些元件的基础上，增加了编码病毒非结构蛋白的序列，形成可自我复制的复制子(replicon)。这种设计使疫苗在体内能持续产生抗原刺激，7-甲基鸟苷(m⁷G)帽结构和polyA尾确保mRNA稳定性。

应用前景

该技术不仅适用于COVID-19，还可拓展至其他传染病疫苗开发，如委内瑞拉马脑炎等动物传染病。通过单复制子编码多抗原的特性，未来可能开发多价疫苗。在肿瘤治疗和遗传病领域，该技术同样展现潜力。目前多个国家正在评审自扩增疫苗的上市申请。

社会挑战

日本社会存在显著的疫苗犹豫现象，部分团体质疑疫苗可能导致病毒脱落或增加癌症风险。科学证据表明，复制子仅编码刺突蛋白，不含完整病毒基因组，不可能引起病毒脱落。临床研究涉及18000名受试者中未见相关报告。这种疑虑可能源于此前HPV疫苗安全风波的影响，日本民众疫苗信心指数全球最低（仅8.9%）。

未来方向

通过引入顺式编码的天然抑制蛋白(cis-encoded innate inhibiting proteins)策略，可进一步优化自扩增疫苗设计。随着真实世界数据的积累，这种新型疫苗技术有望在更广泛领域实现突破。