综述：脑癌疫苗研究进展：神经母细胞瘤、递送系统与新兴技术的突破

这篇综述系统梳理了脑癌疫苗领域的最新进展，重点探讨了神经母细胞瘤(NB)治疗中纳米颗粒(NP)递送系统、mRNA疫苗技术和血脑屏障(BBB)穿透策略的创新突破。文章揭示了如何通过聚焦超声(FUS)、pH响应型纳米载体和双靶向配体(如GD2/angiopep-2)实现精准递送，为儿科肿瘤免疫治疗提供了从基础研究到临床试验(如NCT03275402)的全景视角。

　　

ABSTRACT

神经母细胞瘤作为儿童神经内分泌肿瘤，其治疗面临血脑屏障(BBB)穿透和肿瘤微环境免疫抑制双重挑战。纳米颗粒递送系统通过pH/酶响应释放机制，可精准激活抗肿瘤免疫而不损伤健康组织。COVID-19 mRNA疫苗技术的突破为脑癌疫苗带来新思路，临床I期自体树突状细胞疫苗试验已显现潜力。未来需开发能响应肿瘤特异性信号的智能纳米颗粒，结合超声暂开BBB和受体介导转运技术，将推动儿科肿瘤免疫治疗的革新。

Introduction

脑癌治疗的核心矛盾在于BBB的生理保护机制与药物递送需求。神经母细胞瘤虽多原发于外周，但晚期常转移至中枢神经系统(CNS)，传统化疗放疗伴随严重毒副作用。疫苗疗法通过靶向肿瘤相关抗原(如高表达于神经母细胞瘤的GD2)，可诱导特异性免疫应答。然而，儿童免疫发育不完善和BBB的存在，使疫苗设计必须兼顾递送效率与安全性。

Neuroblastoma: focus and challenges

约90%的局限性神经母细胞瘤患儿五年生存率可达90%，但IV期患者骤降至40-50%。国际神经母细胞瘤分期系统(INSS)显示，肿瘤异质性和免疫抑制微环境是主要治疗障碍。溶瘤病毒疗法（图1）等新型免疫治疗可减少传统治疗带来的长期后遗症。GD2靶向疫苗通过激活抗原呈递细胞(APC)，有望克服肿瘤微环境中M2型巨噬细胞和TGF-β的免疫抑制作用。

Overcoming the blood–brain barrier for vaccine delivery

BBB内皮细胞间的紧密连接限制了大分子药物渗透。突破策略包括：

1. 纳米颗粒通过转铁蛋白受体介导的转胞作用穿透

2. 聚焦超声(FUS)联合微泡暂时开放BBB，需控制声压<0.25 MPa以避免微出血

3. 实时空化反馈系统维持"稳定空化"状态

4. 分期给药方案（间隔4-6周）减轻血管应激

   临床数据显示，优化后的FUS技术已安全完成数百次BBB开放操作，仅伴随短暂头痛。

Nanoparticles as a vaccine delivery system

10-60 nm的纳米颗粒通过表面配体修饰（如转铁蛋白/P选择素）可实现BBB穿透效率提升3-10倍。关键参数包括：

• 尺寸：25 nm介孔硅颗粒比100 nm同类穿透力高15倍

• 表面电荷：ζ电位+5至+15 mV最佳

• 双功能化：BBB穿透肽+肿瘤靶向肽（如抗GD2）

  pH响应型脂质体在肿瘤酸性微环境中释放mRNA，配合CSF-1R抑制剂预处理，可重塑免疫抑制微环境。

mRNA vaccine systems for brain cancer

mRNA-4157疫苗联合PD-1抑制剂已进入II期临床试验。优化策略包括：

• 可电离脂质pK_a≈6.2-6.5增强内体逃逸

• 可剪切PEG₂₀₀₀-DMG提高融合性

• 脑靶向SORT脂质使肿瘤沉积增加5-10倍

  个体化疫苗面临制备周期长（4-6周）、成本高（>10万美元/剂）等产业化挑战，需建立模块化GMP生产体系。

Clinical progress and trials in cancer vaccines for brain cancer

NCT03897881试验显示，GD2肽疫苗可延长神经母细胞瘤患者生存期。但个性化mRNA疫苗面临监管挑战：

• 各国对基因治疗产品分类差异

• 效价检测标准尚未统一

• 儿童病情进展快（40%在6个月内复发）

  解决方案包括建立平台主文件、采用数字PCR快速质检等。

Future directions and challenges

刺激响应型纳米颗粒（pH/酶触发）与FUS的联合应用代表未来方向。需解决：

1. 监管审批路径优化

2. 个性化疫苗可及性

3. 联合治疗（如CAR-T+疫苗）的协同机制

   通过"滚动CMC"等灵活监管策略，有望加速儿童脑癌疫苗的临床转化。