综述：利用双向孟德尔随机化揭示感染性病原体抗体介导的免疫反应与过敏性鼻炎之间的关联

这篇综述创新性地运用双向孟德尔随机化（MR）方法，系统分析了13种病原体46种抗体表型与过敏性鼻炎（AR）的因果关系。研究发现巨细胞病毒（CMV IgG+）、人类疱疹病毒7型（HHV-7 U14 Ab）和水痘带状疱疹病毒（VZV IgG+/VZV E/I Ab）显著增加AR风险，而EB病毒（EBV EBNA-1/ZEBRA Ab）、多瘤病毒（MCPyV/BKV VP1 Ab）及人类疱疹病毒6型（HHV-6 IE1A/E1A IgG+

　　

ABSTRACT

过敏性鼻炎（AR）作为全球高发的慢性炎症性疾病，其发病机制与感染性病原体的免疫调控存在复杂关联。最新研究通过双向孟德尔随机化（MR）揭示了病原体特异性抗体与AR的因果网络：CMV IgG⁺、HHV-7 U14抗体、VZV IgG⁺和VZV糖蛋白E/I抗体显著增加AR风险（OR>1，p<0.05），而EBV EBNA-1/ZEBRA抗体、MCPyV/BKV VP1抗体及HHV-6 E1A IgG⁺/IE1A抗体则表现出保护效应（OR<1）。反向MR分析发现AR患者发生VZV IgG⁺的概率提升18.4%，形成双向恶性循环。

Introduction

近三十年来，AR在全球范围内呈现显著增长趋势，中国成人自报患病率上升6.5%，美国约15%人群受累。传统治疗手段如鼻用糖皮质激素和抗组胺药仅能缓解症状，无法阻断疾病进程。值得注意的是，COVID-19大流行期间，AR患者表现出较低的病情严重度，提示呼吸道感染与过敏性疾病存在免疫交互。

基于GWAS数据的MR分析克服了传统观察性研究的混杂偏倚，通过筛选p<5×10^-8的SNP作为工具变量，采用逆方差加权（IVW）为主的分析方法，辅以MR-Egger和加权中位数法校正多效性。研究纳入芬兰生物库（13,846例AR患者）和英国生物银行（8,735例白人）数据，所有参与者均为欧洲血统。

Material and methods

研究严格遵循STROBE-MR报告规范，设置r²<0.001的连锁不平衡阈值。通过Cochran's Q检验评估异质性，MR-PRESSO全局测试检测水平多效性。针对46种病原体抗体表型，采用LASSO回归分析HLA等位基因与氨基酸残基的关联。

Results

正向MR结果
CMV IgG⁺通过激活CD11b cDCs促进Th2分化（OR=1.036，95%CI:1.002-1.072），其机制涉及PI3K/Akt通路异常激活导致的Th17/Treg失衡。VZV感染则通过ORF9蛋白抑制cGAS/STING通路，减少IFN-γ产生（OR=1.145，95%CI:1.075-1.221）。HHV-7 U14抗体通过下调TLR9表达打破Th1/Th2平衡（OR=1.176，95%CI:1.068-1.295）。

负向关联
EBV EBNA-1通过抑制NF-κB的p65亚基活性（OR=0.950，95%CI:0.903-0.999），而BZLF1蛋白直接阻断TNF-α转录。BKV VP1诱导的IL-2分泌可扩增Treg细胞群（OR=0.930，95%CI:0.876-0.988），HHV-6 IE1A则通过FoxP3⁺ Treg抑制DC成熟（OR=0.929，95%CI:0.874-0.987）。

反向MR验证
AR患者鼻黏膜中TLR2/3的过度表达增强了VZV识别（OR=1.184，95%CI:1.001-1.402），IL-31通过STAT3通路促进神经元增殖，为病毒传播创造有利环境。

Discussion

正向机制
CMV和VZV通过三重机制促发AR：①病毒蛋白直接损伤鼻上皮紧密连接；②诱导IL-6/IL-8等促炎因子释放；③招募嗜酸性粒细胞浸润。单核细胞感染HHV-7后产生的ROS可激活COX-2，加重黏膜水肿。

负向保护
EBV感染早期诱导的IFN-γ与T-bet形成正反馈环，维持Th1优势。多瘤病毒VP1蛋白通过MYC基因调控TGF-β信号，促进免疫耐受。HHV-6特异性Treg分泌的IL-10可抑制肥大细胞脱颗粒。

临床转化
VZV疫苗接种可能通过减少病毒潜伏降低AR风险。针对HHV-7 U14蛋白的单克隆抗体或可阻断TLR9/IL-33轴，而EBV EBNA-1肽段有望开发为免疫调节剂。

Conclusion

本研究首次建立"病原体-免疫-AR"作用轴，为精准医学提供生物标志物。未来需在多民族队列中验证发现，并探索呼吸道合胞病毒等常见病原体的影响。针对关键靶点如VZV gE和HHV-6 IE1A的干预策略，可能开辟AR防治新途径。