综述：应用纳米酶治疗糖尿病足溃疡的新策略：抗感染、免疫调控与微环境改善的前沿进展

本文系统阐述纳米酶在糖尿病足溃疡(DFU)治疗中的突破性进展。通过模拟多种天然酶活性，纳米酶可协同实现抗菌感染控制、局部血糖调控、活性氧(ROS)清除、缺氧微环境改善及细胞功能修复，克服传统疗法靶点单一、生物利用度低的局限。其高催化效率、可调节结构和优越的组织渗透性为重塑病理微环境提供新范式，代表慢性伤口治疗的重要方向。

　　

糖尿病足溃疡的病理特征

糖尿病足溃疡(DFU)作为糖尿病最严重的并发症之一，源于血管损伤和微环境紊乱。其病理变化涉及伤口感染、高血糖、缺氧、氧化应激及细胞功能障碍的多维级联反应。全球约4.25亿糖尿病患者中，高达25%会发展为DFU，伴随50%的截肢风险（较非糖尿病患者高15倍）和显著增加的死亡率。

伤口感染复杂性

DFU感染可由金黄色葡萄球菌（其中30-40%为耐甲氧西林菌株MRSA）或多种微生物混合感染引发。微生物形成的生物膜屏障阻碍免疫清除，而链球菌和葡萄球菌分泌的毒素及黏附蛋白进一步加重治疗难度。未经及时干预将导致败血症风险，形成"感染-截肢-再感染"恶性循环。

代谢微环境失衡

• 高血糖：持续高血糖促进晚期糖基化终末产物(AGEs)积累，通过AGE-RAGE轴触发氧化应激与慢性炎症

• 氧化应激：过量ROS（·OH、H₂O₂、O₂^·–）抑制干细胞活性、细胞外基质(ECM)合成及生长因子功能，阻碍巨噬细胞M1向M2表型转化

• 组织缺氧：代谢耗氧增加和血管功能障碍导致慢性缺氧，抑制血管内皮生长因子(VEGF)表达和新血管形成

细胞功能失调

巨噬细胞表型失衡是DFU炎症迁延的核心因素：

• M1型过度分泌TNF-α、MCP-1、IFN-γ等促炎因子

• M2型数量减少导致TGF-β、IL-10等抗炎因子及VEGF缺失

  成纤维细胞在高糖、缺氧环境下增殖迁移受阻，内皮细胞受抗血管生成因子（PF-4、TSP-1、TIMP-2）抑制，共同阻碍血管新生和组织重塑。

纳米酶的生物学功能

纳米酶作为具备酶催化特性的纳米材料，通过物理混合、化学沉积及复合组装等技术制备，具有催化效率高、结构可控和稳定性强等优势。其在DFU治疗中通过五维机制发挥作用：

抗感染双路径

ROS依赖机制

• 时空精准调控：

• 光响应型纳米酶（如MoS₂/FeS₂）通过近红外(NIR)激光增强光热/化学动力协同效应

• pH响应型系统（如Cu-Fe ELC）在酸性感染微环境释放金属离子，启动级联芬顿反应

  • 靶向识别增强：

• 血小板膜包裹的FeZn-MOF利用血小板向伤口归巢特性精准递送

• CuO纳米酶通过致病菌高表达碱性磷酸酶(ALP)触发特异性杀伤

非ROS依赖机制

• 物理破坏：

• 碳点(C-dots)抑制细菌粘附和群体感应

• 银纳米粒(Ag NPs)破坏细胞膜蛋白及DNA结构

  • 形态识别：

• 基于细菌模板合成的抗体模拟物实现特异性结合

• 粗糙表面工程（如刺状PdCu）增强细菌捕获能力

血糖微环境调控

• 葡萄糖氧化酶(GOx)模拟：

• 金基纳米酶实现β-D-葡萄糖向葡萄糖酸转化

• 氮掺杂碳/Ti₃C₂载体提供高活性位点提升催化效率

  • AGEs损伤阻断：

• CeO₂纳米酶抑制α-晶状体蛋白糖基化

• S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)水凝胶补充外源性一氧化氮(NO)逆转内皮损伤

抗氧化防御系统

• 酶活性模拟：

• 多核锰金属胶囊高效分解H₂O₂并减少·OH生成

• 碳点(C-dots)表面修饰羟基/羧基获得超氧化物歧化酶(SOD)活性

  • 价态转换利用：

• 铈纳米粒(CeNPs)通过Ce³⁺/Ce⁴⁺转换动态调节SOD/CAT活性

• 镁离子掺杂多金属氧化物(Mg-POM)作为辅因子提升催化效率

缺氧微环境改善

内源性氧生成

• H₂O₂转化：

• MnO₂涂层催化内源性H₂O₂分解产氧

• pH响应型铜锰硫纳米酶(PCMS)在酸性环境下激活双酶活性

  • 线粒体修复：

• CeO₂@ZIF-8纳米载体修复氧化损伤的线粒体DNA，恢复氧化酶功能

外源性氧输送

• 过氧化钙/海藻酸钠支架遇水持续释氧

• PLGA微胶囊包裹H₂O₂并通过表面固定化过氧化氢酶控制分解速率

细胞功能重塑

巨噬细胞表型调控

• 极化转换：

• 铂-胆红素纳米粒抑制HIF-1α通路，促使糖代谢向氧化磷酸化转变

• 锰基纳米酶通过持续释CO气体激活Notch/Hes1/Stat3信号促进M2极化

  • 胞葬作用激活：

• 载凋亡信号的CeO₂-短纤维基质增强巨噬细胞持续胞葬能力

成纤维细胞激活

铁掺杂碳点(Fe-CDs)通过光热增强酶活性抑制感染，促进胶原沉积。CeO₂/GelMA水凝胶在25μg/mL浓度显著提升人成纤维细胞增殖活性。

内皮细胞再生

• 生长因子递送：

• 甲基丙烯酸化磺化壳聚糖(SCSMA)微球实现VEGF控释

• 锌基多金属氧酸纳米酶(Zn-POM)诱导IGF-1/VEGF分泌

  • 血小板膜仿生：

• PLTm@CNPs凝胶通过CD62p等黏附蛋白加速功能性血管新生

临床转化挑战与前景

当前纳米酶应用仍面临三大瓶颈：

1. 工业化障碍：50余种纳米酶材料难以精准匹配多样治疗需求

2. 安全性优化：需平衡ROS治疗的杀菌效力与正常组织损伤风险

3. 智能递送需求：开发形态识别/抗体介导等精准靶向系统

未来发展方向包括：

• 与可降解水凝胶/纳米纤维结合增强原位滞留性

• 开发贵金属替代材料（如铁碳纳米粒）降低成本

• 构建多模态响应系统实现按需激活治疗

纳米酶通过多靶点协同作用突破传统疗法局限，其抗感染-免疫调节-微环境重塑的一体化策略为糖尿病足溃疡治疗提供全新范式。随着材料创新与递送系统进步，这类"人工酶"有望成为慢性伤口管理的变革性工具。