NADPH氧化酶抑制剂mitoapocynin纳米颗粒与游离药物口服治疗在大鼠DFP神经毒性模型中的脱靶效应研究

这篇研究探讨了聚酸酐纳米颗粒（NPs）负载NADPH氧化酶抑制剂mitoocynin（MPO）通过肌肉注射联合口服给药在二异丙基氟磷酸酯（DFP）诱导的大鼠神经毒性模型中的脱靶效应。研究发现，空白NPs安全性良好，但DFP暴露后MPO联合治疗导致显著体重下降、肝功能异常（AST/ALT升高）及脑内GP91phox和星形胶质细胞激活，提示需优化给药方案以平衡疗效与毒性。

　　

纳米颗粒递送系统的安全性验证

研究首先评估了空白聚酸酐纳米颗粒（CPH:SA和CPTEG:CPH配方）的耐受性。通过肌肉注射（4 mg）给药后，大鼠体重、血清生化指标（ALT/AST、BUN/肌酐）及肝/肾组织学均未显示毒性，脑内氧化应激标志物GP91phox、超氧化物歧化酶（SOD）、神经元核抗原（NeuN）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达与对照组无差异，证实了纳米载体本身的安全性。

DFP模型中的MPO联合治疗毒性

在DFP暴露模型中，单次MPO-NP（4 mg，i.m.）联合口服MPO（60 mg/kg×3天）导致显著体重下降（第3天较DFP+VEH组差异达p<0.0001）。血清学显示肝损伤标志物AST/ALT分别升高至对照组的2.5倍和3倍（p<0.001），总胆红素呈上升趋势（p=0.0508）；肾脏指标中BUN较PBS+MPO组显著增加（p<0.01），但组织学未见病理改变。

神经炎症的意外加剧

Western blot分析显示，DFP+MPO组前额皮质中NOX2亚基GP91phox表达较对照组升高2倍（p<0.01），GFAP水平较PBS+MPO组增加1.8倍（p<0.05），提示MPO可能通过抑制线粒体NOX4引发代偿性星形胶质细胞增生。值得注意的是，LC-MS检测显示海马和血清MPO浓度在DFP暴露后无显著差异，排除血脑屏障（BBB）破坏对药物分布的影响。

机制探讨与未来方向

研究者推测MPO可能通过抑制细胞色素P450酶干扰DFP和咪达唑仑（MDZ）代谢，加重肝负担。建议后续采用鼻内递送MPO-NPs或降低口服剂量以规避外周毒性。该研究凸显了化学神经毒剂模型中药物代谢互作的复杂性，为优化抗氧化治疗方案提供了关键数据支持。