综述：Sacituzumab govitecan在HER2阴性乳腺癌中：治疗模式的重塑

（推荐语）本综述系统阐述HER2阴性乳腺癌（HER2-BC）中三阴性乳腺癌（TNBC）和激素受体阳性HER2阴性乳腺癌的治疗困境，重点介绍第三代抗体偶联药物（ADC）Sacituzumab govitecan通过靶向滋养层细胞表面抗原-2（Trop-2）的创新机制，为晚期患者提供突破性治疗方案。文中涵盖该药在局部晚期和转移性疾病的临床试验数据，展现其改善生存质量（QoL）的临床价值。

　　

Abstract

人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌（HER2-BC）作为临床重要亚型，包含具有不同分子特征的三阴性乳腺癌（TNBC）和激素受体阳性HER2阴性乳腺癌。TNBC因完全缺失雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及HER2扩增而缺乏有效治疗靶点；激素受体阳性亚型则面临内分泌治疗耐药的严峻挑战。这些治疗瓶颈直接导致疾病复发、进展及不良预后。

治疗现状与挑战

标准治疗方案在HER2-BC中显现明显局限性：TNBC缺乏可干预的生物标志物，传统化疗响应率有限；激素受体阳性患者中，约30%会发展为内分泌治疗耐药。这种临床困境催生了对新型靶向治疗的迫切需求。

Sacituzumab govitecan的突破性机制

作为第三代抗体偶联药物（ADC），Sacituzumab govitecan由抗Trop-2人源化IgG1抗体与拓扑异构酶I抑制剂SN-38通过可水解连接子共价结合。Trop-2在80%以上HER2-BC中过表达的特性，使该药物实现精准的"生物导弹"式打击：抗体部分特异性识别肿瘤细胞后，通过内化作用释放强效细胞毒载荷，其旁观者效应还可杀伤周边异质性肿瘤细胞。

临床证据全景

ASCENT试验显示，在转移性TNBC中较传统化疗显著延长无进展生存期（PFS 5.6 vs 1.7个月）。TROPiCS-02研究则证实该药在激素受体阳性/HER2阴性晚期乳腺癌中，使疾病进展风险降低34%。值得注意的是，其对脑转移病灶也表现出令人鼓舞的活性。

联合治疗新策略

最新临床探索包括：与PD-1/PD-L1抑制剂联用增强免疫微环境调节；与PARP抑制剂协同诱导合成致死效应；联合新型内分泌治疗逆转耐药机制。这些方案在Ⅰb/Ⅱ期试验中已显示可控的安全性和协同增效趋势。

展望与挑战

虽然该药于2020年获FDA加速批准，但生物标志物筛选体系仍需完善，耐药机制研究尚处早期。正在进行的Ⅲ期SACI-IO HR+试验或将进一步确立其在二线治疗中的地位。未来需通过液态活检等技术动态监测Trop-2表达变化，实现更精准的个体化给药。