转铁蛋白修饰卡莫司汀负载纳米颗粒经鼻脑递送协同重塑免疫抑制微环境增强胶质母细胞瘤治疗

为解决胶质母细胞瘤(GBM)血脑屏障(BBB)穿透难题和免疫抑制微环境(TME)问题，研究人员开发了转铁蛋白(Tf)修饰的卡莫司汀(BCNU)负载超顺磁性氧化铁纳米颗粒(Tf/BCNU-SPIONs)。该纳米平台通过鼻脑递送实现84.6±5.3%的肿瘤抑制率，将生存期延长至>60天，并成功将M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)重编程为41.8±6.5%的M1表型，为GBM治疗提供了新型协同策略。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)治疗面临双重困境：坚固的血脑屏障(BBB)阻碍药物递送，而M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)主导的免疫抑制微环境(TME)又削弱治疗效果。卡莫司汀(BCNU)虽是临床一线烷化剂，但存在剂量依赖性毒性。这项研究巧妙设计出转铁蛋白(Tf)修饰的超顺磁性氧化铁纳米颗粒(SPIONs)，装载BCNU构建了"纳米特洛伊木马"Tf/BCNU-SPIONs。

经系统优化的纳米颗粒呈单分散准球形(41.92±2.81 nm)，BCNU封装率>80%，Tf锚定效率达～98%。体外实验显示，Tf修饰使GL261细胞摄取效率提升2.1倍，8小时内诱导76.4±6.29%的细胞凋亡。更精彩的是，通过鼻脑递送途径，单次给药即可穿越BBB，在荷瘤小鼠中实现84.6±5.3%的肿瘤抑制率(P<0.01)，最大生存期突破60天大关，远超游离BCNU组的48天。

纳米颗粒的"智能"之处在于双重作用机制：Tf介导的主动靶向高效递药，而SPIONs核心则化身"微环境调节器"，将促肿瘤的M2型TAMs重编程为抗肿瘤的M1表型(41.8±6.5% vs 6.5±3.2%，P<0.01)，同时激发Th1型免疫应答。安全性评估同样令人振奋，仅需临床剂量20%即可起效，且肝肾/血液毒性与生理盐水组无统计学差异(P>0.05)。

这项研究开创性地将化学治疗与免疫调节融为一体，像"纳米瑞士军刀"般同步攻克了BBB穿透、TME重塑和系统毒性三大难题，为GBM治疗提供了极具转化前景的新范式。