血清色氨酸代谢异常揭示系统性红斑狼疮新型治疗靶点：基于代谢组学与机器学习的多组学整合研究

本研究通过超高效液相色谱-高分辨质谱（UPLC-HRMS）结合8种机器学习算法，首次发现色氨酸（Trp）和β-丙氨酸（β-Ala）在系统性红斑狼疮（SLE）患者血清中特异性降低，并在MRL-Faslpr小鼠模型中证实Trp补充可通过调节T细胞亚群（如增加初始T细胞和中央记忆T细胞/Tcm）改善狼疮性肾炎（LN）病理特征，为SLE精准诊疗提供新思路。

　　

Abstract

研究团队采用超高效液相色谱-高分辨质谱（UPLC-HRMS）技术分析44例狼疮性肾炎（LN）患者、40例类风湿关节炎（RA）患者、39例原发性干燥综合征（pSS）患者及健康对照（HCs）的血清代谢谱。通过8种机器学习算法构建诊断模型，其中主成分回归（PCR）模型表现最优（训练集AUC=0.99，测试集AUC=0.96）。正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）鉴定出色氨酸（Trp）和β-丙氨酸（β-Ala）为关键差异代谢物，在SLE患者血清中显著降低（p<0.05），而在RA和pSS患者中呈现相反变化趋势。

Methods

研究采用MRL-Fas^lpr小鼠模型进行干预实验：Trp组每48小时腹腔注射12.5 mg/kg Trp，β-Ala组通过饮水补充100 mg/kg β-Ala。通过肾脏组织病理学（H&E、PAS、Masson染色）、流式细胞术（检测CD4⁺/CD8⁺ T细胞亚群）和生化分析评估治疗效果。代谢通路分析显示差异代谢物主要富集于β-丙氨酸代谢、组氨酸代谢和谷胱甘肽代谢等通路。

Results

1. 诊断模型：去除6个异常样本后，所有机器学习模型AUC均提升至0.9以上，Trp和β-Ala的VIP值>1.5且与SLEDAI-2K评分显著相关（Trp r=0.42）。
2. 治疗效应：
   • 肾脏保护：Trp组肾小球系膜增生和肾小管扩张改善显著（p<0.01），蛋白尿减少；β-Ala组改善程度较弱（p=0.14）。
   • 免疫调节：Trp组外周血CD8⁺ T_cm增加37%，脾脏CD4⁺ Teff降低29%（均p<0.05），而β-Ala组未达统计学显著性。
3. 代谢特异性：Trp在HCs中的平均浓度是SLE患者的11.8倍，显著高于β-Ala的1.8倍差异。

Discussion

研究创新性体现在：

1. 疾病特异性：首次证实Trp/β-Ala在SLE中呈现与其他自身免疫病（RA/pSS）相反的代谢模式；
2. 机制阐释：提出Trp可能通过双重作用调控免疫——既作为IDO介导的犬尿氨酸通路前体，又通过浓度梯度调节T细胞代谢重编程；
3. 临床转化：动物实验采用接近人类膳食补充剂量（Trp 12.5 mg/kg相当于成人每日推荐摄入量4 mg/kg的3倍），提示潜在临床可行性。

局限性包括未纳入非SLE肾病对照组，以及给药途径差异（Trp腹腔注射 vs β-Ala口服）可能影响结果可比性。未来需开展多中心研究验证代谢标志物的特异性，并探索Trp与其他SLE标准治疗（如羟氯喹）的协同效应。

Conclusion

该研究通过多组学整合策略揭示Trp代谢异常是SLE的特征性病理改变，其补充治疗可通过"代谢-免疫"轴调节T细胞稳态并减轻肾脏损伤，为开发SLE精准治疗提供新靶点。机器学习辅助的代谢组学分析框架为复杂疾病生物标志物发现建立了可推广的研究范式。