综述：脓毒症诱导心肌功能障碍的机制与靶向治疗策略：NLRP3炎症小体介导炎症的作用

这篇综述系统阐述了NLRP3炎症小体通过细胞焦亡（pyroptosis）、氧化应激、线粒体损伤、外泌体释放和内质网应激（ERS）等多重途径参与脓毒症诱导心肌功能障碍（SIMD）的分子机制，为靶向干预NLRP3信号通路治疗脓毒症心肌损伤提供了理论依据。

　　

NLRP3炎症小体：脓毒症心肌损伤的核心调控者

脓毒症诱导的心肌功能障碍（SIMD）是临床高死亡率的重要诱因。作为先天免疫系统的关键传感器，NLRP3炎症小体通过识别病原相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），触发级联炎症反应，成为SIMD的核心驱动因素。

结构特征与激活机制

NLRP3炎症小体是由NLRP3受体、衔接蛋白ASC和效应蛋白caspase-1组成的多蛋白复合体。其激活遵循"双信号模型"：

1. 启动信号：TLR/NF-κB通路促进pro-IL-1β和NLRP3表达
2. 激活信号：通过K⁺外流、溶酶体破裂或ROS产生触发组装

细胞焦亡：心肌损伤的执行者

GSDMD蛋白形成膜孔道是焦亡的标志事件。研究发现：

• 经典途径依赖caspase-1切割GSDMD，释放IL-1β/IL-18
• STING-IRF3通路可激活NLRP3，促进心肌细胞焦亡
  CLP脓毒症模型中，NLRP3敲除小鼠心脏IL-1β水平降低67%，收缩功能显著改善

氧化应激与线粒体损伤的恶性循环

线粒体作为ROS主要来源，与NLRP3形成正反馈：

1. TXNIP/TRX2复合物解离触发ASK1磷酸化，导致线粒体凋亡
2. mtDNA氧化后与NLRP3共定位，促进炎症小体激活
   实验显示，Suhuang止咳胶囊通过维持线粒体稳态，使ROS水平降低42%

新兴调控者：外泌体与ERS

• 外泌体携带miR-484等分子调控NLRP3表达
• ERS通过IRE1α/XBP1和PERK/eIF2α通路上调TXNIP，激活炎症小体
  肝X受体激动剂可抑制ERS，使脓毒症大鼠心肌存活率提高28%

靶向治疗前景

目前干预策略包括：

1. 天然化合物：如Geniposide激活AMPKα抑制ROS
2. 表观调控：靶向miRNA调节NLRP3的3'UTR
3. 线粒体保护：增强Parkin介导的线粒体自噬

该领域仍面临临床转化挑战，但基于NLRP3的多靶点调控策略，为SIMD治疗提供了全新视角。未来需重点探索不同通路间的crosstalk机制及临床验证。