英国生物银行47万外显子组测序揭示TREM2、SORL1和ABCA7基因罕见变异与痴呆风险的关联机制

这篇研究通过英国生物银行（UK Biobank）47万参与者的外显子组数据，采用两阶段加权回归分析（含APOE ε3/ε4剂量校正），首次在多祖先人群中证实TREM2、SORL1和ABCA7的罕见功能缺失（LOF）及致病性错义变异显著增加痴呆风险，并揭示不同基因需特异性致病性预测工具（如CADD/AlphaMissense/LIST-S2）。研究为阿尔茨海默病（AD）的精准风险评估提供了新范式。

　　

Abstract

针对英国生物银行47万全外显子组测序数据的分析揭示了痴呆风险基因的新发现。与先前仅针对白人亚群的研究不同，本研究采用全队列数据构建痴呆风险评分（个人/父母诊断加权），并通过纳入APOE ε3/ε4剂量作为协变量的回归分析，系统评估了功能缺失（LOF）和错义变异的关联性。创新性采用45种致病性预测工具进行初筛，在20万样本中筛选出100个候选基因后，于27万独立样本中验证，最终锁定TREM2、SORL1和ABCA7三个基因达到统计学显著性。值得注意的是，此前ExWAS报道的五个新基因在本研究中未显示显著关联。

Introduction

痴呆症的病理机制复杂，阿尔茨海默病（AD）和血管性痴呆（VD）是主要亚型。尽管已知APP、PSEN1/2等基因的罕见变异与早发AD相关，但晚发AD的遗传架构仍待阐明。近期研究提示TREM2、SORL1等基因可能通过影响Aβ代谢通路参与发病。本研究突破性地采用多祖先混合队列，通过改良的加权评分策略（相比传统二分法病例定义）和动态致病性预测工具选择，显著提升了罕见变异的检测效能。

Materials and methods

数据来源于UK Biobank RAP平台的469,818例全外显子组数据（GRCh38）。痴呆评分系统创新性地整合了自我报告和ICD诊断：个人痴呆=2分，单亲痴呆=1分。变异注释采用VEP工具，并对错义变异额外加载AlphaMissense等45种预测评分。分析时采用频率加权抛物线模型（MAF<0.01的变异权重达10倍），并通过包含20个主成分和APOE基因型的多变量线性回归进行关联检验。两阶段设计显著降低了多重检验负担——第一阶段用20万样本筛选最佳预测工具，第二阶段用27万样本仅测试前100基因。

Results

在58,589名评分1分和6,420名2分参与者中，三基因显示出明确关联：

1. TREM2：LOF变异效应值（β=0.191）超APOE ε4（β=0.088），CADD预测的错义变异也有贡献
2. SORL1：LOF变异β=0.112，最佳预测工具为AlphaMissense
3. ABCA7：LOF变异频率较高（1/70人群），效应中等（β=0.034），LIST-S2评分最优
   值得注意的是，ExWAS报道的GRN（仅LOF变异有信号）和PSEN1（仅错义变异有信号）在本研究两自由度检验中未达显著性，提示单通路基因可能需要特异性分析方法。

Discussion

该研究从三个方面推进了领域认知：
机制层面：证实TREM2 LOF变异通过削弱小胶质细胞功能（可能经mTOR通路）加剧AD风险，与近期关于可溶性TREM2作用的争议形成互补；SORL1和ABCA7的关联进一步支持了内体分选和脂质转运在Aβ生成中的关键作用。
方法学层面：证明不同基因需要匹配最佳致病性预测工具（如AlphaMissense对SORL1的优越性），这为未来精准医学中的变异解读提供了实操框架。
临床转化：当AD预防性疗法问世时，整合这些罕见变异效应将显著提升风险评估精度，特别是对于ABCA7这种相对高频的中等风险变异。

研究同时揭示了当前外显子组分析的挑战——对GRN等"单通路基因"的检测灵敏度不足，提示未来需开发更灵活的统计模型。这些发现为理解痴呆遗传架构提供了重要拼图，也为后续机制研究和临床转化奠定了基石。