综述：G蛋白偶联受体4在炎症性疾病中的作用及其潜在临床意义

这篇综述系统阐述了G蛋白偶联受体4（GPR4）作为质子与溶血磷脂酰胆碱（LPC）的双配体受体，在炎症微环境调控中的核心作用。通过解析酸性微环境激活的质子信号通路与LPC介导的脂质代谢途径，揭示了GPR4在炎症、动脉粥样硬化和癌症等疾病中的双重调控机制，为靶向GPR4的临床治疗策略提供了理论依据。

　　

G蛋白偶联受体4（GPR4）作为近年来备受关注的pH传感器，在炎症性疾病研究中展现出独特的双配体激活特性。这种受体既能响应微环境中的质子浓度变化，又可被溶血磷脂酰胆碱（LPC）激活，形成复杂的调控网络。

质子与LPC的双重调控机制
在酸性微环境中，GPR4通过感知质子浓度变化触发下游信号。实验证实，当pH值低于7.0时，GPR4的构象改变可激活G_s和G_12/13蛋白通路，进而促进环磷酸腺苷（cAMP）积累和RhoA激活。与此同时，LPC通过结合GPR4的疏水口袋，独立激活G_q蛋白-PLCβ-IP₃通路，导致钙离子释放和PKC活化。这两种配体虽共享受体，但引发的生物学效应存在显著差异。

炎症微环境中的核心作用
在类风湿性关节炎模型中，酸性激活的GPR4显著促进IL-6和TNF-α分泌，而LPC激活则主要增强巨噬细胞迁移能力。动脉粥样硬化斑块内，GPR4的双重激活导致内皮细胞黏附分子（VCAM-1）上调和平滑肌细胞增殖。值得注意的是，肿瘤微环境中质子激活的GPR4可诱导VEGF分泌，促进血管新生，而LPC途径则与肿瘤细胞转移密切相关。

跨疾病调控网络
• 炎症性疾病：GPR4通过调控NF-κB和STAT3通路加剧炎症反应
• 心血管疾病：促进泡沫细胞形成和斑块不稳定性
• 肿瘤进展：双重激活促进EMT过程和化疗抵抗
• 代谢紊乱：影响胰岛素敏感性和脂肪细胞分化

治疗策略的挑战与机遇
目前针对GPR4的小分子抑制剂主要分为质子拮抗剂（如NE-52-QQ57）和LPC竞争剂（如GPR4-L2）。临床前研究显示，联合阻断双配体通路比单一抑制效果更显著。然而，受体组织分布广泛带来的脱靶效应，以及质子传感的瞬时性特点，仍是药物开发的重大挑战。基因编辑技术证实，条件性敲除GPR4可改善多种疾病模型表型，但全身性抑制可能导致胃肠功能紊乱等副作用。

最新研究发现GPR4与TLR4受体存在串扰现象，这种交叉对话可能解释其在慢性炎症中的持续激活特性。随着冷冻电镜技术解析出GPR4的三维结构，基于结构的精准药物设计将成为未来研究方向。此外，生物标志物研究提示，GPR4的剪切变体可能作为疾病分型的潜在指标。