综述：抗体Fc工程对转化药理学和安全性的影响：来自工业案例研究的见解

这篇综述系统探讨了抗体Fc区域工程化改造对药效学（ADCC/ADCP/CDC）和药代动力学（PK）的影响，通过15个工业案例揭示了FcγR/FcRn结合增强或沉默策略的转化研究挑战，特别强调非临床模型选择需兼顾物种差异（如cyno与人类FcγRIIIB表达差异）和安全性评估要点（如血小板活化风险）。

　　

摘要

治疗性单克隆抗体（mAb）通过Fab区域结合靶标的同时，其Fc区域可介导与FcγR和FcRn的相互作用，从而触发抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、吞噬作用（ADCP）、补体激活（CDC）或半衰期调节。Fc工程通过氨基酸替换或糖基化改造（如去岩藻糖化）可精确调控效应功能，但可能伴随安全性风险。非临床研究需综合评估物种差异（如小鼠缺乏FcγRIIA血小板表达）、靶点分布及抗药物抗体（ADA）影响。

Fc受体表达与功能的种属差异

人类FcγR系统包含激活型（FcγRIIA/C、FcγRIIIA）和抑制型（FcγRIIB）受体，其中FcγRIIIB为中性粒细胞特有。非人灵长类（NHP）与人类高度同源，但缺乏FcγRIIIB；啮齿类则存在关键差异，如小鼠FcγRIV功能类似人FcγRIIIA，但血小板无FcγR表达。FcRn介导IgG回收，人类IgG对小鼠FcRn亲和力更高，需用转基因模型（如hFcRn-Tg32小鼠）预测PK。

Fc工程化策略

1. 增强效应功能：

   • 糖基化改造（如去岩藻糖化增强FcγRIIIA结合，提升NK细胞介导的ADCC）

   • 氨基酸突变（如G236A/S239D/A330L/I332E增强FcγRIIA/IIIA结合）

   • 案例：抗EphA2抗体MEDI-531因Fc三突变（3M）引发猴类超敏反应，提示过度FcγR激活风险。

2. 效应沉默：

   • N297A去除糖链消除FcγR/C1q结合

   • L234A/L235A（LALA）或IgG4骨架降低激活风险

   • 案例：抗CD40抗体CFZ533（N297A）避免血小板活化，临床无血栓事件。

3. 半衰期调控：

   • YTE突变（M252Y/S254T/T256E）增强FcRn-pH6结合

   • 案例：抗CD4抗体MTRX1011A（N434H）在食蟹猴中CL降低49.9%，但人类试验因类风湿因子干扰未达预期。

非临床评估关键点

• 体外模型：需包含免疫复合物以模拟高亲和力结合，全血试验优于PBMC（含血小板/中性粒细胞）。

• 替代动物模型：

  • huFcγR转基因小鼠重现人FcγRIIA介导的血栓风险（案例：NVS32b诱导血小板聚集）

  • 扫掠抗体（如GYM329）需验证FcγRIIB增强内化效应。

临床转化挑战

• Fc增强抗体：如抗IL-5Rα本瑞利珠单抗（去岩藻糖化）选择性清除嗜酸性粒细胞，但需监测中性粒细胞减少。

• Fc沉默抗体：抗CXCR5抗体11G2引发B/T_fh细胞长期耗竭，需评估感染风险。

行业经验与监管考量

监管机构常要求补充Fc沉默抗体的ADCC/CDC数据（即使靶点为可溶分子）。案例显示，LALA突变可能不足以沉默高敏感性靶点（如某些TNF超家族受体），需开发新型突变（如STR-L234S/L235T/G236R）。

未来方向

器官芯片（如肝类器官）或可替代传统模型评估Fc介导的清除机制，而多物种FcRn/hFcγR人源化动物将提升PK/PD预测性。

（注：以上内容严格依据原文案例及数据，未新增结论。）