综述：环境锰暴露与甲状腺功能关联性及其潜在神经发育影响的批判性综述

这篇综述系统评价了锰（Mn）暴露与甲状腺功能紊乱的关联及其潜在神经发育影响。通过分析31项研究（17项人类研究、14项毒理学研究），指出Mn可能在甲状腺组织蓄积并干扰激素平衡，但人类研究证据尚不充分，且缺乏直接证明Mn通过甲状腺途径影响神经发育的数据。毒代动力学数据显示Mn的甲状腺干扰潜力，但作用机制仍需深入探索。

　　

锰的双面性：必需元素与潜在威胁

锰（Mn）作为人体必需的微量元素，参与多种酶系统和代谢过程。然而，过量环境Mn暴露可能通过甲状腺干扰途径对神经发育产生潜在影响。最新毒代动力学研究表明，Mn可在甲状腺组织中蓄积，浓度可达其他组织的3倍，这为其干扰甲状腺功能提供了解剖学基础。

人类研究：矛盾与不确定性

现有17项人类研究呈现矛盾结果。部分横断面研究发现血Mn水平与游离甲状腺素（FT₄）呈负相关，而促甲状腺激素（TSH）变化不一致。职业暴露研究显示焊工血清Mn每增加1 μg/L，TSH升高0.8 mIU/L，但儿童流行病学研究未能重复此关联。这种差异可能源于暴露评估方法的局限性——头发Mn含量与血清激素水平的相关性研究结果变异度高达40%。

动物实验：机制探索的窗口

14项毒理学研究揭示了更一致的发现。大鼠实验显示，饮水Mn暴露（10 mg/L）8周后，T₄水平下降23%，同时甲状腺过氧化物酶（TPO）活性受抑。值得注意的是，下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴反馈调节异常先于外周激素变化出现，提示Mn可能通过中枢机制间接影响甲状腺功能。

神经发育关联：尚未解开的谜题

尽管Mn的神经毒性已被充分证实，但甲状腺介导的神经发育影响仍缺乏直接证据。动物模型中，Mn暴露子代出现海马体体积减小与甲状腺激素受体（TRα1）表达下调共存现象，但两者因果关系尚未建立。特别值得关注的是，发育关键期甲状腺激素轻微扰动（如T₃降低15%）可能产生远大于成人期的神经行为影响。

作用机制：黑箱待开启

现有数据暗示多种潜在机制：

1. 直接竞争：Mn²⁺与碘相似离子半径可能干扰钠/碘同向转运体（NIS）功能
2. 氧化应激：甲状腺内Mn超氧化物歧化酶（Mn-SOD）活性改变影响H₂O₂稳态
3. 表观遗传：体外实验显示Mn暴露使甲状腺转录因子（TTF-1）甲基化增加2.3倍

研究空白与未来方向

关键缺失环节包括：

• 缺乏涵盖妊娠期Mn暴露的纵向出生队列研究
• 甲状腺特异性Mn转运蛋白（如ZnT9）调控机制不明
• 未建立剂量-反应关系：现有数据无法区分U型曲线阈值

当前证据仅支持Mn与甲状腺功能紊乱的提示性关联，但现有研究的方法学异质性和机制研究深度不足，阻碍了因果关系的建立。未来需要整合多组学方法，并开发能同时监测甲状腺和神经发育终点的新型实验模型。