转铁蛋白受体靶向抗体脑递送的转化型最小生理药代动力学模型优化研究

本研究开发了一个转化型最小生理药代动力学模型（mPBPK），用于优化转铁蛋白受体（TfR）介导的双特异性抗体（bsAbs）脑递送。通过整合非人灵长类动物（NHP）数据，模型成功预测了TfR结合亲和力（KD,TfR）对脑暴露的影响，并应用于人类药代动力学（PK）预测，为中枢神经系统疾病抗体疗法的剂量优化和候选药物筛选提供关键工具。

　　

引言

中枢神经系统（CNS）疾病如阿尔茨海默病（AD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）的治疗面临重大挑战，主要因血脑屏障（BBB）限制了单克隆抗体（mAbs）的脑部递送，导致暴露不足。尽管近期FDA批准的抗体药物（如lecanemab和donanemab）显示了潜力，但高剂量需求带来安全性担忧。双特异性抗体（bsAbs）通过一臂靶向BBB表达的转铁蛋白受体（TfR），利用受体介导转胞吞作用（RMT）增强脑暴露，已在非人灵长类动物（NHP）中证实有效。然而，临床前数据向人类转化的不确定性及TfR结合亲和力优化仍是争论焦点。模型引导药物开发（MIDD）作为强大工具，可支持研究和开发。本研究旨在扩展已发表的脑部最小生理药代动力学模型（mPBPK），探索NHP中最大化脑递送的最优TfR结合亲和力，并从NHP数据预测人类抗TfR bsAbs的PK。

方法

数据收集与模型开发

研究整合了文献中NHP的抗体数据，包括血浆、脑脊液（CSF）和脑组织暴露浓度，涵盖非TfR结合mAbs和单价TfR bsAbs。数据源自单次或重复静脉注射（IV）研究，使用Digitizelt数字化均值浓度。脑部数据优先采用全脑匀浆浓度，个别研究使用区域脑数据（如小脑或皮层）作为替代。模型基于Bloomingtonale等人的mPBPK框架，结合Chang等人的TfR结合机制，构建TfR mPBPK模型。关键参数如TfR结合速率常数（k_on,TfR）和解离速率常数（k_off,TfR）基于实测值固定，或从解离常数（K_D,TfR）推导。FcRn结合参数保留标准值，但含YTE突变的抗体（如TfR-J-mut）根据文献调整FcRn解离常数（K_D,FcRn）。

TfR结合机制

在血浆中，模型简化了抗体-TfR结合为目标介导药物处置（TMDD），假设总血浆TfR（TfR_pt）恒定，复合物可解离或降解（k_int）。脑部结合涵盖BBB和血-CSF屏障（BCSFB），其中TfR浓度（uTfR0_BBB和uTfR0_BCSFB）估计自PK数据。复合物经转胞吞（k_trans固定为6 h^-1）进入脑间质液（ISF）或CSF，后解离或降解。神经元TfR（TfR_totn）固定为559 nM。回收率常数（k_rec,uTfR）设为等于k_int以优化性能。

计算与验证

使用NONMEM软件进行非线性混合效应建模，参数通过FOCE-I方法估计。模型评估基于拟合优度（GoF）图和相对标准误差（RSE < 50%）。最优TfR亲和力分析模拟了单次IV剂量（1–100 mg/kg）后脑暴露（AUC_{0-672 h}）。人类预测通过替换生理参数（如血流