综述：下一代神经治疗学：纳米技术、免疫疗法和基因编辑在神经退行性疾病中的应用

这篇综述系统阐述了神经退行性疾病（NDDs）的分子机制与前沿治疗策略，聚焦蛋白聚集（Aβ、α-synuclein等）、突触功能障碍、线粒体损伤、神经炎症等关键病理通路，并探讨纳米颗粒（NPs）、脂质体、基因编辑（CRISPR-Cas9）及免疫疗法（如单抗靶向TREM2）等突破性技术如何克服血脑屏障（BBB）限制，为阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等疾病的精准治疗提供新方向。

　　

分子通路与神经退行性变

神经退行性疾病（NDDs）如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等，共同特征是错误折叠蛋白的积累。例如，AD患者脑中Aβ斑块和tau蛋白缠结的形成，以及PD中α-synuclein聚集形成的路易小体，均通过淀粉样蛋白生成途径引发毒性。线粒体功能障碍加剧氧化应激，产生过量活性氧（ROS），进一步导致神经元死亡。此外，突触可塑性受损和神经炎症（如小胶质细胞过度激活释放IL-6、TNF-α）共同加速疾病进展。

纳米技术：跨越血脑屏障的智能载体

纳米颗粒（NPs）凭借其可调控的尺寸（1-100 nm）和表面修饰能力，成为药物递送明星。例如，聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米颗粒搭载多奈哌齐可增强AD模型中的Aβ清除；氧化铈纳米颗粒能直接解聚α-synuclein纤维。脂质体则通过封装谷胱甘肽或抗氧化剂（如姜黄素），在PD模型中显著降低氧化损伤，其疗效比游离药物高100倍。

基因疗法：从基因沉默到精准编辑

腺相关病毒（AAV）载体是递送基因药物的主力，例如AAV5介导的HTT基因沉默在亨廷顿病（HD）动物模型中表现出长期疗效。CRISPR-Cas9技术通过靶向编辑APP基因减少Aβ生成，而碱基编辑技术则能精准修正APOE_ε4等风险基因，为个性化治疗铺路。

免疫疗法：狙击错误蛋白

被动免疫疗法中，抗Aβ单抗（如Aducanumab）通过激活小胶质细胞吞噬斑块；针对α-synuclein的疫苗则阻止其细胞间传播。在肌萎缩侧索硬化症（ALS）中，靶向TDP-43蛋白的抗体可恢复小胶质细胞的吞噬功能，延缓运动神经元退化。

挑战与未来方向

尽管临床前成果显著，但物种差异、BBB穿透效率和个体异质性仍是转化瓶颈。结合人工智能（AI）的虚拟筛选加速了天然化合物（如黄酮类）的发现，而3D打印微针等新型递送技术有望突破传统给药局限。未来需融合多组学数据和类器官模型，推动NDDs治疗从症状缓解迈向根源性干预。

（注：全文严格依据原文缩编，未添加非文献支持内容）