硼酸修饰核苷的固态合成与结构表征：一种新型胸苷类似物的开发与应用前景

这篇综述系统阐述了硼酸修饰核苷（Boronic acid-modified nucleoside）的合成策略与固态结构特征，首次通过单晶X射线衍射（SC-XRD）解析了未保护硼酸核苷的三维构象，并与TBS保护衍生物进行对比。研究揭示了硼酸基团对核苷糖环折叠（sugar pucker）和碱基几何构型的微小影响，证实其通过分子间氢键形成线性锯齿链超结构（zigzag suprastructure），为开发基于硼酸功能化寡核苷酸（Boro-ONs）的核酸药物提供了结构基础。

　　

硼酸修饰核苷的结构突破与治疗潜力

摘要

研究团队首次成功解析了未保护硼酸修饰核苷的固态结构，通过单晶X射线衍射（SC-XRD）揭示了其独特的分子构象。与天然核苷相比，该修饰核苷仅表现出轻微的糖环折叠（C3'-endo构型）差异，而碱基几何构型保持高度保守。分子间氢键网络驱动形成线性锯齿链超结构，为开发新型功能化核酸药物奠定基础。

引言

含硼药物因其独特的sp²/sp³杂化转换能力和强路易斯酸性，在蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米Velcade^?）等领域大放异彩。核酸药物面临稳定性差、细胞摄取率低等挑战，化学修饰成为突破方向。硼酸修饰可通过可逆结合细胞表面糖链增强递送效率，但此前缺乏完整的结构生物学证据。

结果与讨论

合成创新
研究优化了Kavoosi报告的合成路线：

• 金属-卤素交换法在5-溴-2'-脱氧尿苷引入硼酸基团
• 采用MIDA硼酸酯保护策略（收率37%）
• 以TBAF替代HF•pyridine脱除TBS保护基（收率提升至86%）

固态结构特征
未保护核苷

• 糖环呈现非典型北式构象（P=32.3°，ν_max=28.6°）
• 硼酸羟基与碱基O5形成分子内氢键（d=2.724 ?）
• 通过N2-H···O2'等八重氢键构建三维网络

TBS保护衍生物2

• 空间位阻导致糖环转为南式构象（C2'-endo）
• 分子间氢键减少，形成平行锯齿链

生物医学意义

• 硼酸修饰保持天然核苷的anti构象（χ=-109.7°），兼容DNA双螺旋
• pK_a测定显示硼酸显著影响尿嘧啶解离特性（pK_a1=5.8）
• 为开发靶向糖链的核酸递送系统提供结构模板

结论

该研究不仅填补了硼酸修饰核苷结构生物学的空白，更通过优化的合成路线（反应时间缩短50%）推动其实际应用。结构数据证实硼酸修饰对核苷整体构象干扰极小，支持其作为胸苷类似物整合入治疗性寡核苷酸，在硼中子俘获治疗（BNCT）和抗HIV-1药物开发中展现独特价值。