综述：三阴性乳腺癌中的化学免疫调节：最大化抗PD-1化学免疫治疗效果的关键

这篇综述深入探讨了抗PD-1化学免疫治疗（CIT）在三阴性乳腺癌（TNBC）中的最新进展，重点分析了化疗药物（如环磷酰胺CTX、紫杉醇PAC、铂类CBP/Cis）的免疫调节作用（chemoimmunomodulation）及其与PD-1抑制剂（如pembrolizumab）的协同机制，为优化个体化治疗策略提供了理论依据。

　　

摘要

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种缺乏激素受体和HER2表达的侵袭性乳腺癌亚型，治疗选择有限且预后较差。抗PD-1化学免疫治疗（CIT）通过化疗药物的免疫调节作用增强PD-1阻断效果，成为有前景的治疗策略。然而，晚期TNBC患者对CIT的响应存在显著异质性，部分原因在于对化疗药物免疫调节特性的理解不足。本综述系统总结了TNBC一线化疗药物的免疫调节机制，并探讨了优化化学免疫调节以最大化CIT疗效的潜在途径。

抗PD-1阻断与三阴性乳腺癌的化学免疫治疗

TNBC的免疫治疗依赖于细胞毒性免疫细胞（如CD8⁺ T细胞和自然杀伤NK细胞）的功能。PD-1/PD-L1通路是免疫抑制的关键机制，其阻断可恢复T细胞抗肿瘤活性。尽管抗PD-1单药在TNBC中的响应率较低（PD-L1⁺患者约23%），但联合化疗显著提升了疗效。目前指南推荐pembrolizumab联合PAC/CBP用于局部晚期TNBC，联合CBP/吉西他滨用于转移性TNBC。

化学免疫治疗的原理

化疗药物通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）释放损伤相关分子模式（DAMPs），如钙网蛋白（CALR）、ATP和高迁移率族蛋白B1（HMGB1），激活树突状细胞（DCs）并促进T细胞 priming。此外，化疗可调节髓系细胞功能，减少免疫抑制性M2巨噬细胞和调节性T细胞（T_reg），同时上调PD-1/PD-L1表达，为与抗PD-1抑制剂的协同作用提供基础。

一线化疗药物的免疫调节作用

环磷酰胺（CTX）：

• 中低剂量CTX可选择性耗竭T_reg，促进CD8⁺ T细胞增殖，但高剂量导致骨髓抑制。

• 在4T1模型中，CTX联合抗PD-1显著减少肺转移并激活T细胞。

蒽环类药物（如阿霉素DOX）：

• 通过ICD诱导DC活化和I型干扰素（IFN）分泌，但可能同时上调PD-L1/CD47免疫检查点。

• 纳米载体递送DOX可增强抗PD-1疗效，减少脱靶毒性。

紫杉烷类（如紫杉醇PAC）：

• PAC通过TLR4通路重编程M2巨噬细胞为促炎M1表型，并增加肿瘤内CD8⁺ T细胞浸润。

• 节拍式给药（如6 mg/kg每2天）联合抗PD-1可抑制T_reg和髓系来源抑制细胞（MDSCs）。

铂类药物（如顺铂Cis）：

• Cis诱导PD-L1表达并减少M2巨噬细胞，但免疫效应具有模型依赖性（如4T1 vs. Py230）。

• 在耐药EMT6模型中，Cis联合抗PD-L1未显示协同作用，提示PD-1阻断可能更有效。

临床研究与挑战

LCCC 1525试验：CTX priming未显著降低T_reg，但免疫相关毒性患者更可能获益。

TONIC试验：DOX诱导组显示最强的免疫激活信号（如IL-6/IFNγ通路），响应率达35%。

新型药物：抗体偶联药物Sacituzumab govitecan（SG）通过SN-38激活cGAS-STING通路，在ASCENT-04试验中联合pembrolizumab显著延长无进展生存期（PFS）。

生物标志物与未来方向

PD-L1表达、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和肿瘤突变负荷（TMB）是目前主要预测标志物，但存在检测标准不统一和时空异质性问题。未来需聚焦化疗免疫调节诱导的分子特征（如DAMPs释放效率或DC活化阈值），通过离体模型筛选个体化CIT方案。

结论

化学免疫调节是优化抗PD-1 CIT的核心。深入解析化疗药物的免疫调控网络，将推动TNBC精准免疫治疗的发展。