苯二氮卓类药物通过干扰肠道菌群降低派姆单抗（pembrolizumab）在晚期肺癌免疫治疗中的疗效：一项超过5万例患者的全国性队列研究

这篇开创性研究通过法国全国性队列（ATHENA）和ONCOBIOTICS临床试验数据，首次证实苯二氮卓类（BZD）药物使用会显著降低晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受PD-1抑制剂派姆单抗治疗的总生存期（HR=1.08，p<0.001），并揭示其与肠道菌群失调（TOPOSCORE异常）的关联机制，为肿瘤免疫治疗优化提供了重要临床警示。

　　

苯二氮卓类药物干扰免疫治疗的机制探索

ABSTRACT
研究团队前期发现内源性苯二氮卓等效物——地西泮结合抑制剂（DBI，又称ACBP或"内苯二氮卓"）水平升高与非小细胞肺癌（NSCLC）风险相关。在临床前模型中，抗体中和DBI可增强程序性死亡蛋白1（PD-1）靶向治疗的免疫监视效果。基于法国全国登记系统（ATHENA队列）31,479例接受派姆单抗治疗的晚期NSCLC患者数据显示，37.7%患者在治疗关键期（治疗前90天至治疗后30天）接受≥2次苯二氮卓类药物处方，其总生存期显著缩短（HR=1.08，p<0.001）。ONCOBIOTICS研究亚组（n=556）进一步揭示苯二氮卓使用与肠道菌群紊乱（TOPOSCORE异常）相关。

Introduction
肿瘤免疫监视失效是致癌和进展的核心机制。法国ATHENA队列证实，派姆单抗疗效受多种因素影响，包括社会人口特征、基础健康状况和合并用药。研究团队前期发现，肠道菌群组成变化（"菌群失调"）通过物种互作组（SIG）分类和TOPOSCORE评分影响免疫治疗效果。DBI作为GABA_A受体（含α-1和γ-2亚基）的内源性配体，其血浆水平随年龄增长而升高，与多种代谢异常相关，并可预测心血管事件和NSCLC发生。动物实验表明，抗DBI单抗能增强抗PD-1单抗的肿瘤控制效果。

Methods
ATHENA研究采用法国国家健康保险数据库（SNDS），纳入2015-2022年间50,083例接受派姆单抗治疗的晚期NSCLC患者，最终分析31,479例生存≥2个月的患者数据。苯二氮卓类药物使用定义为治疗关键期（-90至+30天）≥2次处方。ONCOBIOTICS试验（NCTC04567446）在14个中心开展，通过宏基因组测序分析556例患者粪便样本，计算TOPOSCORE评分。统计方法包括逆概率处理加权（IPTW）校正的Cox模型和PERMANOVA分析等。

Results
在31,479例患者中，苯二氮卓使用者（n=11,878）女性比例更高（40.9% vs 28.9%），更多接受化疗-免疫联合治疗（69.6% vs 63.5%），且抗生素、类固醇和质子泵抑制剂使用率更高。校正多种混杂因素后，苯二氮卓使用仍与较差总生存显著相关（p<0.001）。ONCOBIOTICS数据显示，苯二氮卓使用与不利菌群特征（SIG1增加/SIG2减少）相关，且与抗生素联用时TOPOSCORE异常更显著（p=0.00021）。

Discussion
本研究首次在大规模人群中证实苯二氮卓类药物可能通过影响肠道菌群而削弱派姆单抗疗效。既往研究显示苯二氮卓类会增加感染风险（如肺炎OR=1.4）和多种癌症发生率（总体OR=1.19，肺癌OR=1.20）。机制上，苯二氮卓可能通过GABA_A受体信号或DBI/ACBP通路抑制免疫功能。研究局限性包括缺乏PD-L1表达等肿瘤特征数据，且无法确定苯二氮卓使用持续时间的影响。未来需探索停用苯二氮卓或中和DBI能否改善免疫治疗反应。

这项研究为临床实践提供重要启示：在NSCLC免疫治疗期间，应谨慎评估苯二氮卓类药物的使用必要性，尤其需避免与抗生素联用。肠道菌群调控可能成为增强免疫治疗效果的潜在策略。