肝细胞癌中融合转录本的景观及其对融合伙伴基因表达的潜在影响

这篇研究通过高通量RNA测序（RNA-seq）系统分析了肝细胞癌（HCC）中肿瘤特异性融合转录本（FTs），首次建立了HCC融合转录本的全面数据库。研究发现SERPINA1-H19是最常见的融合事件，其伙伴基因（如ALB、APOA2、IGF2等）在肿瘤中显著下调，提示融合可能导致功能丧失并促进肝癌发生。研究通过多队列验证（meta cohort、TCGA in silico cohort及湿实验队列）证实了这些基因的表达变化与HCC进展相关，为HCC的诊断和预后提供了新的分子标志物。

　　

摘要

融合转录本（Fusion Transcripts, FTs）是由两个或多个独立基因片段通过染色体重排或转录过程形成的嵌合RNA分子，在肿瘤发生中发挥重要作用。本研究利用高通量RNA测序数据，系统分析了肝细胞癌（HCC）中的肿瘤特异性FTs，发现SERPINA1-H19是最常见的融合事件。研究还揭示了融合伙伴基因（如ALB、APOA2、IGF2等）在HCC肿瘤组织中显著下调，提示FTs可能通过功能丧失机制促进肝癌发生。

引言

FTs在癌症生物学中的作用日益受到关注，其形成机制包括染色体易位、倒位、缺失等。在HCC中，FTs的研究仍处于早期阶段，且缺乏标准化的检测方法。本研究旨在填补这一空白，通过多队列分析揭示HCC中FTs的景观及其临床意义。

材料与方法

研究整合了8个独立RNA-seq数据集（meta cohort，n=328），使用STAR-Fusion算法识别FTs，并通过ChimerDB等数据库验证其肿瘤特异性。差异表达分析采用edgeR包，meta分析使用metaRNASeq。此外，研究利用TCGA-LIHC数据集（n=436）和湿实验队列（n=42）进行验证。

结果

1. FTs在肿瘤组织中的高频率：在HCC肿瘤中检测到4268个FTs，显著高于正常组织（2762个）。其中15个FTs为肿瘤特异性，SERPINA1-H19最为常见。
2. 伙伴基因的功能特征：72%的伙伴基因为蛋白编码基因（如ALB、APOA2），17%为非编码RNA（如H19）。染色体11和19是伙伴基因的热点区域。
3. 表达下调的伙伴基因：ALB、APOA2、H19等基因在肿瘤中显著下调，meta分析和TCGA验证均支持这一发现。
4. SERPINA1-H19的结构与功能：该融合存在16种变异体，可能导致SERPINA1和H19的功能丧失。低表达与肿瘤进展和不良预后相关。

讨论

FTs可能通过干扰伙伴基因的表达或功能促进HCC发生。SERPINA1和H19的共下调提示其协同作用，可能与免疫微环境调控相关。研究的局限性包括数据集的异质性和缺乏功能实验验证。

结论

本研究首次建立了HCC中FTs的全面数据库，揭示了SERPINA1-H19等肿瘤特异性FTs的潜在作用，为HCC的分子机制研究和临床应用提供了新方向。