基于片段化设计的恶性疟原虫二氢乳清酸脱氢酶(PfDHODH)新型咪唑并[1,2-a]嘧啶类抑制剂研究

研究人员针对抗疟药物开发关键靶点恶性疟原虫二氢乳清酸脱氢酶(PfDHODH)，采用片段化药物设计(FADD)结合计算机辅助方法，成功设计出216个新型咪唑并[1,2-a]嘧啶类化合物。其中先导化合物28d展现-10.41 kcal/mol的高结合亲和力，分子动力学模拟证实其稳定性，为抗疟新药研发提供重要候选分子。

　　

这项突破性研究聚焦于疟疾治疗的关键靶标——恶性疟原虫二氢乳清酸脱氢酶(Plasmodium falciparum dihydroorotate dehydrogenase, PfDHODH)。科研团队巧妙运用片段化药物设计(Fragment-Based Drug Design, FADD)策略，通过RDKit BRICS模块对活性分子库进行智能解析，成功获得关键片段。其中明星片段fragment-11展现出惊艳的-6.895 kcal/mol结合能，研究人员随后采用片段生长技术，借助FragGrow网络平台对先导化合物进行精准优化。

经过层层筛选，两个潜力分子脱颖而出，分别获得-7.9和-7.0 kcal/mol的优异对接分数。科研人员乘胜追击，通过结构优化最终获得结合能高达-11.3 kcal/mol的明星分子。更令人振奋的是，团队创新性地采用骨架跃迁策略，一口气设计出216个结构新颖的咪唑并[1,2-a]嘧啶类化合物。ADMET性质预测显示这些分子均具备良好的类药性。

在分子对接实验中，化合物28d、46d和49d表现抢眼，特别是28d以-10.41 kcal/mol的傲人成绩拔得头筹。分子动力学模拟进一步证实，28d与PfDHODH形成的复合物展现出卓越的稳定性。这项研究不仅为抗疟药物研发提供了全新化学骨架，更展示了计算机辅助药物设计在现代新药发现中的强大威力。