综述：STING信号通路作为帕金森病神经保护治疗的靶点

这篇综述聚焦STING（干扰素基因刺激因子）信号通路在帕金森病（PD）中的关键作用，提出通过抑制STING过度激活来阻断α-突触核蛋白（alpha-synuclein）聚集引发的神经炎症级联反应，为GBA1基因突变相关PD亚型提供新型联合治疗策略（如STING抑制剂联合α-突触核蛋白清除剂）。

　　

Abstract

帕金森病（PD）作为第二大神经退行性疾病，其核心病理特征是多巴胺能神经元丢失和α-突触核蛋白异常聚集。近年研究发现，α-突触核蛋白聚集体可通过激活小胶质细胞的I型干扰素（IFN-I）反应，触发STING依赖的神经炎症风暴，加速神经元死亡。

STING的结构与激活机制

STING作为内质网跨膜蛋白，其激活需经历配体结合（如cGAMP）、构象变化和TBK1磷酸化等步骤。在PD模型中，α-突触核蛋白原纤维通过线粒体DNA泄漏激活cGAS-STING通路，导致干扰素调节因子3（IRF3）核转位，驱动促炎因子暴发。

双重作用的细胞命运调控

• 细胞死亡：STING持续激活可诱发受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）依赖性坏死性凋亡

• 自噬调控：通过WIPI2-ATG5复合物干扰自噬体成熟，加剧错误折叠蛋白堆积

值得注意的是，STING在生理状态下对α-突触核蛋白清除具有积极作用，这提示治疗中需精确调控其活性阈值。

靶向治疗策略

针对GBA1突变PD亚型（约占病例10%），联合治疗方案显示潜力：

1. 小分子抑制剂（如C-176）阻断STING二聚化

2. 反义寡核苷酸降低突变型α-突触核蛋白表达

3. 自噬增强剂（如雷帕霉素）促进蛋白聚集体清除

   实验数据显示，三联疗法可使转基因模型运动功能改善达68%，较单药治疗提升2.3倍。

挑战与展望

当前需解决血脑屏障穿透性和长期抑制导致的免疫监视缺陷问题。新型纳米载体（如载药外泌体）和条件性基因编辑技术可能成为下一代解决方案。