ADHD风险基因ADGRL3在人类神经发育中的表达谱及遗传变异的影响研究

这篇研究通过人类诱导多能干细胞（hiPSC）分化的皮质神经元模型，首次系统揭示了注意力缺陷多动障碍（ADHD）风险基因ADGRL3在人类神经发育早期的表达峰值特征，发现其特异性定位于谷氨酸能神经元生长锥样结构。研究证实ADHD相关SNP rs1397547可显著改变早期神经发育阶段ADGRL3转录水平，并导致成熟神经元中谷氨酸能突触相关基因（vGLUT1/PSD95/EAAT1）表达异常，为ADHD的突触发育异常机制提供了新证据。

　　

ADGRL3在人类神经发育中的时空表达特征

通过分析BrainSpan和STAB数据库的转录组数据，研究发现ADGRL3在人类背外侧前额叶皮层（DLPFC）呈现三个显著的发育表达峰，分别对应孕12周、16周和24周。单细胞测序数据显示该基因主要富集于兴奋性神经元（ExN1_4）。hiPSC分化实验完美重现了这一发育轨迹：ADGRL3转录在神经前体细胞（NPC）阶段开始显著上调，在2周龄皮质神经元（DIV14）达到峰值，蛋白表达则在8周龄（DIV56）显著下降。

ADGRL3的亚细胞定位与功能暗示

免疫荧光技术揭示了ADGRL3在TUBB3⁺轴突中的独特分布模式。该受体不仅沿轴突节段性分布，更在生长锥样结构中高度富集。三维重构技术首次发现ADGRL3呈现明显的基底极性分布特征，与层粘连蛋白基质存在空间对应关系。共定位分析显示ADGRL3与谷氨酸转运体vGLUT2存在共表达，但也存在独立分布群体，暗示其在突触发育不同阶段的动态作用。

rs1397547 SNP的分子效应

这个位于七次跨膜结构域的罕见同义SNP（MAF=0.07）展现出显著的基因剂量效应：在NPC和2周龄CN中，携带G等位基因的样本ADGRL3转录水平显著升高（p<0.05）。值得注意的是，这种效应具有发育阶段特异性，在12周龄成熟神经元中消失。但此时出现新的表型：ADHD患者中rs1397547携带者显示vGLUT1下调、PSD95梯度下降和EAAT1异常上调的独特转录特征。

单细胞层面的新发现

8周龄皮质神经元的scRNA-seq数据将ADGRL3主要定位到第2/3层神经元（L23）和循环室管膜放射状胶质细胞（ccvRG）。基因本体分析揭示这些细胞群与突触膜、神经元投射等过程密切相关。令人惊讶的是，风险等位基因携带者的培养物中这两类细胞比例显著减少（OR=0.3-0.54），并伴随THBS1、GPR37等神经发育相关基因的差异表达。

研究意义与未来方向

这些发现为ADGRL3在ADHD中的作用机制提供了重要线索：该基因可能通过调节谷氨酸能神经元的轴突导向和突触形成参与皮层神经环路的组装。rs1397547导致的发育早期表达失调可能通过"分子记忆"影响后期神经网络功能。研究建议未来应结合CRISPR编辑和电生理技术，深入探索该SNP对神经元网络活动的长期影响，以及其与现有ADHD治疗药物的相互作用机制。