LC3共轭系统通过自噬调控人类奖赏系统反应性的机制研究

来自德国的研究人员针对多巴胺能奖赏系统在精神疾病中的作用机制，探究了自噬关键通路LC3共轭系统对中脑边缘奖赏回路活性的调控。通过214名健康受试者的DRD范式实验，发现MAP1LC3B rs113610787和ATG4B rs143448469等错义变异与VTA/NAc区域奖赏反应显著相关（R-VTA P=0.008），为精神疾病的自噬干预提供新靶点。

　　

这项开创性研究揭示了自噬过程中的LC3共轭系统（微管相关蛋白1轻链3β，MAP1LC3B）与人类奖赏系统功能调控的分子关联。通过磷脂酰乙醇胺修饰LC3蛋白的经典自噬通路，可能影响中脑边缘多巴胺通路的核心节点——腹侧被盖区(VTA)向伏隔核(NAc)的信号传递。

研究团队采用欲望-理性冲突范式(DRD)，在214名健康志愿者（平均24.12岁）中检测了条件性奖赏刺激诱发的脑区反应。全基因组关联分析显示，LC3共轭相关基因集与双侧NAc（左NAc P=3.219×10^-5）和VTA（P=0.008）的激活强度显著相关。其中自噬关键酶ATG4B的rs143448469变异对右侧NAc反应影响尤为突出（P=4.366×10^-5）。

这些发现首次建立了LC3介导的自噬过程与奖赏系统神经活性的遗传关联，为理解精神障碍中多巴胺释放异常提供了全新视角。未来研究可进一步探索ATG4B/MAP1LC3B等自噬相关基因如何通过调控突触可塑性影响奖赏相关行为，为开发基于自噬调控的新型精神疾病干预策略奠定基础。