综述：从非酒精性脂肪肝病到神经炎症：慢性全身炎症的作用

这篇综述系统阐述了非酒精性脂肪肝病（NAFLD）通过慢性全身炎症（chronic systemic inflammation）介导神经炎症（neuroinflammation）的分子机制，提出了"肝-脑炎症轴"（liver-brain inflammation axis）新概念，重点解析了TLR4/NF-κB、NLRP3和JNK等关键通路，为阿尔茨海默病（AD）和抑郁症等神经炎症疾病的防治提供了新视角。

　　

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）与神经炎症的桥梁：慢性全身炎症的分子机制

引言
神经炎症是中枢神经系统（CNS）对损伤或感染的免疫反应，其特征是细胞因子合成和释放失调。虽然神经炎症最初对神经系统具有保护作用，但慢性或过度的炎症已成为阿尔茨海默病（AD）和抑郁症等神经炎症疾病的关键病理因素。传统研究主要关注脑内病变，而近年来越来越多的证据表明，NAFLD相关的慢性全身炎症可能是神经炎症的重要驱动因素。

NAFLD作为慢性全身炎症的主要诱因
NAFLD是一种以脂质代谢紊乱和慢性炎症为核心的代谢性疾病，其病理谱从单纯性脂肪变性逐渐发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和纤维化。在NAFLD早期，过量的游离脂肪酸（FFAs）激活TLR4/NF-κB/MyD88通路，促进肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素1β（IL-1β）等促炎细胞因子的释放。随着疾病进展至NASH阶段，有毒的脂质衍生活性氧（ROS）和线粒体功能障碍进一步激活NLRP3炎症小体，驱动肝星状细胞（HSC）活化和纤维化形成。

代谢功能障碍（包括肥胖、胰岛素抵抗（IR）、胆固醇紊乱和肠-肝轴失调）是NAFLD的另一个重要特征。肥胖导致脂肪组织功能障碍，分泌瘦素和抵抗素等脂肪因子，招募巨噬细胞浸润脂肪组织，形成"脂肪组织炎症灶"。IR增加脂肪组织脂解，导致大量FFAs释放入血，进一步加重肝脏脂毒性。此外，肠道菌群失调导致肠黏膜通透性增加，细菌代谢产物如脂多糖（LPS）进入循环，激活Kupffer细胞的TLR4信号通路。

肝脏纤维化通过多种机制促进慢性全身炎症。活化的HSCs释放大量转化生长因子β1（TGF-β1）和细胞外基质（ECM）成分，创造促炎微环境。损伤相关分子模式（DAMPs）激活Toll样受体（TLRs），促进巨噬细胞向促炎M1表型极化。机械应力诱导的纤维化病变（MS-FL）激活整合素信号，促使HSCs分泌CCL2和CXCL10等趋化因子，建立慢性炎症的正反馈循环。

衰老与NAFLD的协同炎症机制也值得关注。衰老相关的免疫系统功能障碍（免疫衰老）导致衰老相关分泌表型（SASP）因子持续释放，加剧肝细胞脂质过氧化和线粒体功能障碍。年龄相关的代谢炎症与NAFLD病理密切相关，肥胖和血脂异常诱导巨噬细胞浸润脂肪组织。线粒体功能障碍是衰老和NAFLD的另一个关键交叉点，过度的线粒体-内质网膜富集破坏Ca²⁺稳态并诱导氧化应激。

慢性全身炎症诱发的神经炎症机制
慢性全身炎症通过多种机制将NAFLD与神经炎症联系起来。首先，慢性全身炎症与循环免疫细胞和脑内皮细胞（CECs）的激活密切相关。它增强循环免疫细胞分泌TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎细胞因子，并促进GRO-α/CXCL1等因子的合成。这些循环炎症介质可以激活CECs上的受体（如TNF-α和IL-1β受体），促进CEC信号转导，诱导局部炎症介质的释放，激活小胶质细胞。

其次，慢性全身炎症增加血脑屏障（BBB）的通透性。BBB由脑血管内皮细胞、连续的基底膜、周细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞和包裹的胶质界膜组成。在生理条件下，内皮细胞间的紧密连接（TJs）维持CNS内环境的稳定性。然而，IL-6、TNF-α和IL-1β等循环炎症介质可损害脑内皮细胞TJs的调节，破坏BBB功能。

外周炎症介质进入中枢神经系统的途径
外周炎症介质主要通过以下途径进入CNS：

1. BBB损伤：循环炎症介质破坏BBB的TJs，随后进入CNS。活化的微胶质细胞在持续炎症过程中可以吞噬星形胶质细胞终足，损害BBB功能。IL-1β促进星形胶质细胞中血管内皮生长因子-A（VEGF-A）的上调，诱导内皮细胞中Claudin-5和occludin的下调，从而破坏TJs蛋白和BBB完整性。

2. 室周器官（CVOs）渗漏：CVOs位于连接区的室管膜衬里，包括最后区的终板、正中隆起和血管器官。它们是大脑中缺乏完整BBB的窗孔状高通透性区域，允许外周循环中的炎症介质直接进入CVOs实质，最终导致小胶质细胞激活和神经递质系统改变。

3. CECs信号传导：CECs是形成BBB的主要细胞类型，也是外周循环与CNS交换的主要界面。TNF-α和IL-1β等炎症细胞因子的受体存在于CECs上。外周TNF-α、IL-1β和IL-6等循环炎症介质可通过其受体激活内皮细胞，促进CEC信号转导，激活脑实质内的血管周围细胞，并与CNS中的小胶质细胞通讯。

4. 血-脑脊液屏障损伤：类似于BBB，血-脑脊液屏障是外周循环与CNS之间的重要脑屏障。脉络丛上皮（CPE）细胞间的TJs构成血-脑脊液屏障的主要结构成分。在慢性全身炎症背景下，外周炎症介质可破坏血-脑脊液屏障的完整性，使外周免疫细胞和炎症细胞因子进入CNS并促进神经炎症。此外，CPE细胞与免疫反应相关基因的表达改变有关。

神经炎症中的胶质细胞激活
胶质细胞是CNS中最丰富、分布最广的非神经元细胞，包括星形胶质细胞和小胶质细胞等经典类型。在NAFLD诱导的慢性全身炎症背景下，进入CNS的循环炎症介质可能激活脑内的小胶质细胞和星形胶质细胞，导致持续的神经炎症，随后引起神经元的氧化应激损伤和凋亡。

小胶质细胞是CNS的常驻免疫细胞，可以被危险信号触发，从静息状态转变为激活状态（M1表型）。M1极化的小胶质细胞上调极化标记蛋白CD16/32，促进Toll样受体（TLR-2和TLR-4）、TNF-α和IL-1β在信使核糖核酸或蛋白质水平的表达增加，从而驱动神经炎症。TNF-α和IL-1β可以激活小胶质细胞，导致进一步释放炎症细胞因子，并建立一个导致额外神经元损伤的恶性循环。

神经炎症与星形胶质细胞激活密切相关。星形胶质细胞是CNS中最丰富的细胞，对招募到CNS中的外周免疫细胞分泌的促炎细胞因子作出反应，从而调节整个CNS邻近细胞的反应。在神经炎症背景下，星形胶质细胞被激活并释放多种炎症因子，包括细胞因子、炎症介质和活性氧。这些因子随后传播和放大炎症反应，损害神经元功能和存活。星形胶质细胞中NF-κB的核转位也提高一氧化氮水平，通过一氧化氮途径加速炎症进展。

小胶质细胞和星形胶质细胞在神经炎症中存在交叉作用。活化的小胶质细胞分泌的IL-1β促进星形胶质细胞中VEGF-A产生的上调。这种增加的VEGF-A与内皮细胞相互作用，增强BBB通透性，促进外周免疫细胞浸润到CNS中。此外，活化的小胶质细胞释放的IL-1α、TNF-α和补体成分C1q可刺激星形胶质细胞转化为神经毒性A1表型。A1星形胶质细胞发挥神经毒性作用，释放炎症因子，降低吞噬活性和神经营养因子表达，加剧神经炎症，并导致神经元和少突胶质细胞死亡。

神经炎症疾病的治疗策略
针对神经炎症的靶向治疗是治疗神经炎症疾病的核心策略。对于AD和抑郁症等疾病，主要治疗方法包括针对淀粉样蛋白、抑郁症本身和神经炎症的协同治疗。神经炎症药理学研究主要集中于抑制小胶质细胞激活和调节炎症细胞因子的平衡。

TNF-α抑制剂通过靶向TNF-α抑制小胶质细胞激活，从而调节NF-κB通路并平衡炎症细胞因子。抗TNF-α药物如依那西普已证明可以改善AD患者的认知功能。IL-1β抑制剂（如米诺环素）通过抑制小胶质细胞分泌IL-1β来减轻神经炎症。研究表明，它们有可能预防AD模型大鼠抑郁样行为和海马炎症的发展。IL-6抑制剂（如托珠单抗）通过靶向IL-6受体抑制小胶质细胞介导的神经炎症，在抑郁症模型中表现出联合抗炎和抗抑郁作用。NLRP3炎症小体抑制剂（如CY-09、MCC950、OLT1177）通过抑制NLRP3炎症小体激活和阻断IL-1β和IL-18的释放来减轻小胶质细胞驱动的神经炎症，在帕金森病（PD）模型中显示出有益的治疗效果。

NAFLD作为神经炎症疾病的潜在病因，针对NAFLD以减少慢性全身炎症的靶向治疗成为预防或减轻这些神经系统疾病的关键策略。目前NAFLD的药物疗法主要包括直接抗炎药物和代谢调节剂。肝保护抗炎化合物如水飞蓟宾抑制肝脏促炎细胞因子的释放，同时穿过BBB抑制小胶质细胞TLR4信号传导。维生素E减轻肝脏脂质过氧化和TGF-β等炎症介质，同时减少脑小胶质细胞激活并减轻神经退行性进展。GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）通过减少肝纤维化和炎症间接缓解中枢神经炎症，从而降低全身IL-6和TNF-α水平。针对炎症通路的新兴策略包括ASK1抑制剂（如selonsertib），它们通过抑制ASK1信号传导来抑制肝脏炎症和纤维化，同时调节肠道微生