基于多组学整合解析巴豆酰化相关基因GCDH通过代谢组重塑调控帕金森病发病机制的分子机制

研究人员通过整合孟德尔随机化(MR)与中介分析，揭示了巴豆酰化修饰在帕金森病(PD)发病中的关键作用。研究发现GCDH基因通过下调X-21,471和十四烷二酸(C14-DC)显著降低PD风险(βall=-0.054)，并在星形胶质细胞中通过NRG3-ERBB4信号轴调控PD进程。该研究为PD治疗提供了新的分子靶点和干预策略。

　　

这项开创性研究深入探究了蛋白质巴豆酰化修饰(crotonylation)在帕金森病(Parkinson's disease, PD)发病机制中的关键作用。科研团队创新性地采用孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)框架结合中介分析，系统解析了巴豆酰化相关基因与PD之间的因果关系网络。

研究首先从eQTLGen数据库中筛选出16个具有顺式表达数量性状位点(cis-eQTLs)的巴豆酰化相关基因，其中SIRT1、GCDH和HDAC7等基因显示出与PD风险显著的负相关性(p<0.05)。通过两样本MR分析，团队鉴定出74个与PD密切相关的代谢物。引人注目的是，中介分析揭示GCDH基因通过下调X-21,471和十四烷二酸(tetradecanedioate, C14-DC)的代谢通路，产生显著的PD风险降低效应(β_all=-0.054)。

单细胞转录组分析展现了更精细的调控图景：GCDH在PD脑组织中特异性高表达于星形胶质细胞(astrocytes)，其动态表达模式与细胞分化过程密切相关。进一步机制研究表明，GCDH可能通过神经调节蛋白3-表皮生长因子受体4(NRG3-ERBB4)信号轴参与PD发病调控。

这项研究不仅首次阐明了GCDH及其介导的代谢组重塑在PD病理过程中的核心作用，还确立了星形胶质细胞作为关键调控细胞类型的重要地位。研究成果为理解PD的分子机制提供了新视角，并为开发靶向星形胶质细胞的治疗策略奠定了理论基础。