创新代谢组学策略揭秘PSD95-nNOS靶向治疗中风后抑郁的分子机制

研究人员针对中风后抑郁（PSD）病理机制未完全理解的问题，开发了创新的整合代谢组学框架，探究ZL006（PSD95-nNOS解耦剂）的抗抑郁机制。通过区分治疗相关和药物偏置代谢物，揭示了VEGF信号、HIF通路和紧密连接调节是其主要作用机制，为治疗化合物机制研究提供了新范式，具有重要临床转化意义。

　　

中风后抑郁（PSD）的病理涉及PSD⁹⁵-nNOS耦合介导的谷氨酸兴奋毒性，但靶向该复合体的治疗机制尚不完全明了。本研究采用创新的整合代谢组学方法，使用大鼠模型进行非靶向液相色谱-质谱（LC-MS）分析，结合新框架区分治疗相关代谢物与药物偏置关联物。结果表明，ZL006展现出剂量依赖性抗抑郁效应，通过调节色氨酸、酪氨酸和精氨酸代谢以及类固醇激素合成路径，揭示了血管内皮生长因子（VEGF）信号、缺氧诱导因子（HIF）通路和紧密连接调节作为核心机制。关键发现经定量聚合酶链反应（qPCR）验证，证实ZL006通过PSD95-nNOS靶向协调神经可塑性、血管生成和应激反应，缓解PSD。这一策略为药物机制探索提供了突破性框架。