揭示IQGAP2通过细胞衰老机制调控胰腺癌发展的多组学靶向治疗研究

本研究通过孟德尔随机化(MR)和单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术，揭示了衰老相关基因IQGAP2在胰腺癌(PC)中的关键作用。研究人员发现IQGAP2表达水平与PC风险显著相关(PFDR<0.05)，并通过HEIDI检验和共定位分析验证其因果性(PPH4=0.79)。功能分析表明IQGAP2通过调控细胞骨架组织、Ras信号通路等促进PC进展，单细胞测序显示其特异性富集于上皮细胞。该研究为PC精准治疗提供了新靶点，相关成果发表于《Discover Oncology》。

　　

胰腺癌作为最具侵袭性的恶性肿瘤之一，五年生存率仅为11%，其治疗困境主要源于晚期诊断和靶点缺乏。近年研究发现，细胞衰老(Senescence)在肿瘤微环境中扮演"双刃剑"角色——既可抑制早期肿瘤发生，又能通过衰老相关分泌表型(SASP)促进癌症进展。然而，衰老相关基因(SAGs)在胰腺癌中的具体调控机制仍是未解之谜。西安交通大学第一附属医院肿瘤外科的研究团队创新性地采用多组学整合策略，首次揭示IQGAP2基因通过衰老机制驱动胰腺癌发展的分子全景，为这一"癌王"的精准治疗带来新曙光。

研究团队运用三大关键技术：基于芬兰人群GWAS数据的汇总数据孟德尔随机化(SMR)分析，从125个SAGs中筛选出关键基因；结合冰岛DECODE队列的蛋白质定量性状位点(pQTL)数据验证基因-蛋白双重因果链；利用25例未治疗胰腺导管腺癌(PDAC)患者的单细胞转录组数据(GSE242230)解析细胞特异性表达模式。

3.1 SMR分析验证IQGAP2的因果关联

通过整合eQTLGen、GTEx和FinnGen数据库，发现IQGAP2在血液和胰腺组织中均显示显著关联(P_SMR<0.05)，效应值(B=0.17)与已知PC风险基因ABO相当。

3.2 共定位分析排除连锁不平衡干扰

贝叶斯模型显示IQGAP2与PC共享79%的因果变异概率(PPH4=0.79)，证实其关联非连锁不平衡所致。

3.3 蛋白质水平MR验证

337个pQTL位点分析表明，IQGAP2蛋白水平与PC发生呈正相关(P=0.033)，形成"基因表达-蛋白翻译-表型效应"完整证据链。

3.4 功能富集揭示作用机制

基因互作网络显示IQGAP2通过调控细胞骨架重组、Ras/ERK信号通路和B细胞受体通路，影响PC细胞迁移、增殖等恶性表型。

3.6 单细胞解析空间异质性

scRNA-seq将肿瘤微环境解构为6种细胞类型，发现IQGAP2特异性高表达于上皮细胞，提示其驱动恶性转化的细胞类型特异性。

3.7 药物靶向性预测

分子对接显示鞣花酸(Ellagic acid)与IQGAP2蛋白结合能达-6.24 kJ/mol，为靶向药物开发提供先导化合物。

这项研究突破性地构建了"基因变异-表达调控-蛋白功能-细胞表型"的完整证据体系，阐明IQGAP2通过协调细胞衰老与Ras信号通路双重机制促进PC发展的新范式。特别值得注意的是，研究首次发现IQGAP2在胰腺上皮细胞的特异性富集模式，这为开发组织特异性靶向疗法奠定基础。尽管存在人群偏倚(主要基于欧洲数据)等局限，但该研究提出的多组学整合策略为复杂疾病靶点筛选提供了方法论参考。未来针对IQGAP2的小分子抑制剂研发及临床转化，或将改写胰腺癌缺乏有效靶向药物的治疗困局。