钴胺素C缺乏症：一种罕见但可治疗的肺动脉高压遗传病因

肺动脉高压(PH)是一种以肺血管重塑为特征的致命性疾病，其中遗传因素日益受到关注。本文聚焦钴胺素C(CblC)缺乏症这一罕见代谢疾病与PH的关联，通过分析迄今最大规模患者队列(26例)，揭示了MMACHC基因突变导致CblC缺乏与PH发病的潜在联系。研究发现61%患者以PH为首发症状，且及时代谢治疗可显著改善预后，为临床提供了"可逆性PH"的重要范例。该研究由法国巴黎萨克雷大学团队发表在《Orphanet Journal of Rare Diseases》，强调了在儿童PH鉴别诊断中纳入代谢筛查的必要性。

　　

肺动脉高压(Pulmonary Hypertension, PH)这个听起来专业的医学名词，背后隐藏着令人心惊的真相：患者的肺部血管逐渐变得像石头一样僵硬，心脏需要以接近崩溃的代价来维持供氧。在PH的诸多病因中，遗传因素扮演着重要角色，但直到最近，医生们才发现一种名为钴胺素C(Cobalamin C, CblC)缺乏症的罕见代谢病，竟可能是部分PH病例的"罪魁祸首"——更令人振奋的是，这种病因导致的PH可能是可逆的。

法国巴黎萨克雷大学(Université Paris-Saclay)的Julien Grynblat团队在《Orphanet Journal of Rare Diseases》发表的研究，揭开了这个医学谜题的重要一角。CblC缺乏症作为最常见的遗传性钴胺素代谢障碍，由于MMACHC基因突变导致维生素B₁₂代谢异常，引发甲基丙二酸和同型半胱氨酸在体内蓄积。传统认知中，这种疾病主要表现为神经系统损害和血液系统异常，但越来越多的证据显示，它还可能悄然攻击肺部血管。

研究人员通过分析26例CblC缺乏合并PH的患者数据，建立了迄今为止最大规模的临床队列。这项研究采用了多学科交叉的研究方法：通过基因测序确认MMACHC双等位基因突变，结合超声心动图评估肺动脉收缩压(sPAP)，并系统收集患者发育迟缓、先天性心脏病(CHD)和肾功能异常等伴随症状。虽然受限于儿童患者群体未能常规进行右心导管检查(RHC)——PH诊断的"金标准"，但研究仍提供了重要临床洞见。

患者特征与流行病学
队列中PH诊断中位年龄为3.25岁，男性占优(性别比1.4:1)。引人注目的是，61%病例以PH作为疾病首发表现，颠覆了传统认知中CblC缺乏症以神经系统症状为先兆的固有印象。约70%患者携带MMACHC c.80A>G变异，但该突变与PH发病无明确相关性。

多系统受累模式
除PH外，患者普遍存在发育迟缓(76%)、癫痫(42%)和智力障碍(38%)等神经精神症状，54%伴有贫血或血小板减少，35%出现蛋白尿等肾脏损害。合并先天性心脏病的比例达31%，包括房间隔缺损和肺动脉狭窄等。

治疗转归与机制探讨
接受羟基钴胺、左旋肉碱等代谢治疗后，92%存活患者超声显示肺动脉压恢复正常。研究推测PH发病可能涉及：同型半胱氨酸介导的内皮损伤、甲基丙二酸诱发的线粒体功能障碍，以及继发性的肺血管微血栓形成——这与肺静脉闭塞性疾病(Pulmonary Veno-Occlusive Disease, PVOD)的病理特征存在重叠。

这项研究改写了PH的诊疗范式：首先，它确立了CblC缺乏症作为PH的可治疗病因，在儿童PH中占比约1.1%；其次，提出了"PH作为代谢病首发表现"的新概念；最重要的是，揭示了及时代谢干预可能逆转PH进程的临床机遇。作者建议将血浆同型半胱氨酸和甲基丙二酸纳入PH常规筛查，并考虑把MMACHC基因纳入下一代测序(NGS)面板，特别是对伴有神经发育异常或肾功能障碍的PH患儿。

正如David Montani教授强调的，这项研究凸显了"精准医学"在PH领域的实践价值——当医生面对一位肺动脉高压患儿时，除了关注心脏和肺部，还应将目光投向代谢异常的潜在可能。毕竟，在医学的黑暗森林中，每一种可治疗的病因，都是照亮患者生命的一束光。