可吸入乳糖包被N-乙酰半胱氨酸-PLGA纳米粒的构建及其抗结核疗效研究

针对结核病治疗中药物耐药性和全身毒性等问题，研究人员开发了负载N-乙酰半胱氨酸(NAC)的乳糖包被PLGA纳米粒(NAC-PLGA NPs)。通过双乳化法制备的纳米粒具有310±3 nm粒径和72%包封率，体外释放显示双相释放特性，肺部沉积参数(MMAD 2.50±0.20 μm)符合深部给药要求，对结核分枝杆菌H37Rv的抗菌活性较游离NAC提高4倍，为耐药结核治疗提供新策略。

　　

结核病(TB)作为全球最致命的传染病之一，每年导致数百万人感染。尽管现有异烟肼、利福平等一线药物能有效治疗，但耐药性、肝毒性及肺部药物浓度不足等问题严重制约疗效。更棘手的是，结核分枝杆菌(MTB)通过突变和肉芽肿形成逃避宿主免疫，使得传统给药方式难以奏效。

ISF药学院(印度)的研究团队另辟蹊径，将具有抗氧化和免疫调节作用的N-乙酰半ysteine(NAC)与可生物降解材料聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)结合，创新性地开发了适用于吸入给药的干粉制剂。这种乳糖包被的NAC-PLGA纳米粒(NAC-PLGA NPs)巧妙解决了纳米颗粒在肺部沉积效率低的难题——通过乳糖介导的颗粒团聚形成1-5 μm的微米级聚集体，既能避免上呼吸道截留，又可防止肺泡区快速呼出。相关成果发表在《Pharmaceutical Research》上。

研究采用双乳化法制备纳米粒，通过动态光散射(DLS)和透射电镜(HR-TEM)表征理化性质，利用NGI新一代撞击器评估肺部沉积性能，并采用BACTEC MGIT 960系统测定对MTB H37Rv的最小抑菌浓度(MIC)。

NPs理化性质表征
优化配方(F2)显示310±3 nm粒径和0.15±0.01的PdI，zeta电位-11.5±0.4 mV。乳糖包被后冻干粉末的休止角34.58°，显著改善流动性。HR-TEM证实乳糖在PLGA表面形成均匀包被层，FE-SEM显示球形形态。

药物释放与肺部沉积
体外释放呈现典型双相模式：前2小时爆发释放40%，48小时累计释放90%。NGI测试显示质量中位空气动力学直径(MMAD)为2.50±0.20 μm，65.5%细颗粒分数(FPF)达到Ⅲ级沉积标准，主要分布在撞击器3-5级对应的小气道区域。

抗结核活性
冻干制剂使NAC对MTB H37Rv的MIC从2.37 mg/mL降至0.64 mg/mL，抗菌效能提升4倍。这种增效源于：① NAC通过破坏分枝杆菌硫醇(MSH)氧化还原平衡；② PLGA促进巨噬细胞对纳米粒的内吞；③ 肺部局部高浓度减少全身代谢。

该研究突破性地将吸入制剂设计与纳米技术结合：乳糖既作为冻干保护剂又调控空气动力学性能，PLGA延缓NAC释放并增强靶向性。相较于传统口服给药，该体系能将药物直接递送至MTB主要定植部位，且4倍增效可大幅降低用药剂量，对多重耐药结核(XDR-TB)治疗具有特殊价值。未来需进一步验证体内抗菌效果及长期安全性，但已为抗结核制剂开发提供全新范式。