NSUN2通过抑制ACSL6 m5C甲基化改善2型糖尿病肝脏糖脂代谢紊乱的机制研究

本研究针对2型糖尿病(T2DM)中肝脏糖脂代谢紊乱的核心问题，揭示了RNA甲基转移酶NSUN2通过调控ACSL6 mRNA的m5C甲基化修饰影响其稳定性的新机制。研究人员通过临床样本和高脂饮食(HFD)联合链脲佐菌素(STZ)诱导的T2DM小鼠模型，结合MeRIP-qPCR、双荧光素酶报告基因等关键技术，首次证实NSUN2 knockdown可显著改善胰岛素抵抗和肝脏脂质沉积，为T2DM治疗提供了新靶点。

　　

代谢调控的"甲基化密码"被破解——NSUN2-ACSL6轴如何重塑糖尿病肝脏代谢

在2型糖尿病(T2DM)的复杂代谢网络中，肝脏如同一个失控的交响乐团，同时演奏着高血糖和脂质堆积的不和谐乐章。尽管胰岛素抵抗和脂肪肝的关联已被广泛认知，但隐藏在RNA修饰层级的调控机制仍是未解之谜。m⁵C（5-甲基胞嘧啶）作为新兴的表观遗传标记，在癌症等领域大放异彩，却在代谢性疾病中鲜有报道。

永川医院（重庆医科大学附属永川医院）的Jiang Xianshu团队在《Lipids in Health and Disease》发表的研究，首次绘制了NSUN2-ACSL6这条贯穿RNA甲基化与糖脂代谢的分子路线图。研究人员通过20例T2DM患者血清和HFD/STZ诱导的小鼠模型，结合甲基化RNA免疫沉淀(MeRIP)、RNA稳定性实验等技术，揭示NSUN2通过增强ACSL6 mRNA的m⁵C修饰维持其稳定性，而敲低NSUN2能显著改善葡萄糖耐受性和肝脏脂肪变性，这些效应可被ACSL6过表达部分逆转。

关键技术方法
研究采用临床队列（20例T2DM患者vs健康对照）和动物模型（HFD+STZ诱导T2DM小鼠），通过qPCR筛选m⁵C相关基因表达谱；利用葡萄糖/丙酮酸/胰岛素耐量试验评估代谢功能；采用油红O染色和生化检测分析肝脏脂质沉积；通过MeRIP-qPCR和双荧光素酶报告系统鉴定ACSL6的特异性m⁵C位点；采用放线菌素D处理实验验证mRNA稳定性。

NSUN2表达谱揭示代谢调控新靶点
临床样本和生物信息学分析双重验证：T2DM患者血清和肝脏组织中NSUN2表达显著上调，且与空腹血糖呈正相关。小鼠实验显示HFD喂养使肝脏m⁵C整体水平升高2.1倍，NSUN2成为最显著变化的甲基转移酶。

代谢表型的精准调控
NSUN2 knockdown组小鼠呈现"三重改善"：葡萄糖耐量试验(AUC降低37%)、胰岛素敏感性(ITT曲线下移42%)和肝脏病理学改变（脂肪空泡减少68%）。机制上，ACSL6被鉴定为关键效应分子——其mRNA的1324位点m⁵C修饰水平在敲除组下降54%，导致半衰期从6.2小时缩短至3.8小时。

分子机制的深度解析
双荧光素酶报告系统锁定ACSL6 mRNA第2位点（GTGGGCCCCGACCTG）为功能性m⁵C修饰位点，突变该位点可使荧光素酶活性降低83%。救援实验证实ACSL6过表达可部分逆转NSUN2敲除的代谢保护效应，如使肝脏TG水平从1.2mmol/L回升至2.8mmol/L。

这项研究不仅建立了RNA甲基化与T2DM代谢紊乱的直接因果关系，更提出了"甲基化编辑"的治疗新策略。值得注意的是，NSUN2在骨骼肌的表达变化较弱（仅为肝脏的1/3），提示其作用具有组织特异性。尽管临床转化仍需解决递送效率等问题，但该发现为开发针对m⁵C通路的糖尿病精准疗法提供了理论依据，也为代谢性疾病的表观转录组学研究开辟了新方向。