血清γ-谷氨酰转移酶（GGT）作为肺癌新型风险指标：基于400万韩国人群的队列研究

韩国学者通过全国健康信息数据库，对400万成年人进行10年随访，首次系统评估血清γ-谷氨酰转移酶（GGT）与肺癌风险的剂量反应关系。研究发现GGT水平与肺癌发病率呈正相关（男性Q4组aHR 1.37，女性Q4组aHR 1.13），尤其在非吸烟者和轻度饮酒者中更显著，为肺癌早期筛查提供了新型生物标志物。

　　

肺癌作为全球癌症相关死亡的首要原因，在韩国已成为男性发病率第一、女性第四的恶性肿瘤。尽管现有肿瘤标志物如细胞角蛋白19片段（Cyfra 21-1）和癌胚抗原（CEA）已被临床应用，但其敏感性和特异性仅50-60%，亟需更可靠的早期筛查指标。γ-谷氨酰转移酶（GGT）作为谷胱甘肽代谢关键酶，近年被发现与多种癌症进展相关，但其与肺癌的关联仍存争议——既往研究或未校正吸烟史，或存在随访期短、样本量不足等缺陷。

针对这一科学问题，韩国翰林大学医学院（Hallym University College of Medicine）Chiwook Chung团队联合首尔大学统计系Kyungdo Han教授，利用韩国国民健康保险数据库（NHIS）开展了一项迄今最大规模的队列研究。研究人员纳入2012年参加国家健康体检的244万男性和203万女性，通过10年随访（至2022年），采用多变量Cox比例风险模型分析血清GGT水平与肺癌发病的关联。结果揭示GGT水平与肺癌风险存在明确剂量反应关系：男性最高四分位数组（GGT≥54 IU/L）风险增加37%（aHR 1.37），女性最高四分位数组（GGT≥24 IU/L）风险增加13%。该突破性发现发表于呼吸领域权威期刊《Respiratory Research》，为肺癌风险预测提供了全新视角。

研究采用三大关键技术方法：1）基于全国健康保险数据库构建400万人队列，通过癌症登记系统（ICD-10代码C33/C34联合V193特殊编码）精准识别肺癌病例；2）设置1年滞后期消除监测偏倚；3）建立四级校正模型（最终模型包含肝硬化和代谢综合征等16个协变量），并首次按性别分层分析。

【主要结果】

1. 基线特征：男性GGT高水平组（Q4）当前吸烟者占比52.6%，显著高于Q1组（34.6%）；女性GGT高水平组代谢综合征患病率达40.8%，是低水平组的4.4倍。

2. 剂量反应关系：

   • 四分位分析显示，男性GGT最高组肺癌发病率达1.24/1000人年，风险梯度递增（Q1-Q4组aHR分别为1.00/1.13/1.21/1.37）

   • 十分位分析中，男性D10组（GGT≥93 IU/L）风险激增57%（aHR 1.57），女性D10组（GGT≥37 IU/L）风险增加20%

1. 分层分析：

   • 年龄效应：40-64岁人群GGT关联强度最大（男性aHR 1.14，女性aHR 1.07）

   • 吸烟状态：男性非吸烟者GGT高风险效应最显著（aHR 1.39），当前吸烟者仅aHR 1.14

   • 酒精摄入：非饮酒者GGT效应量（男性aHR 1.22）显著高于重度饮酒者（aHR 1.14）

【结论与意义】

该研究首次在超大规模亚洲人群中证实：血清GGT水平是独立于吸烟和饮酒的肺癌风险因子，其机制可能涉及GGT介导的氧化应激（通过谷胱甘肽代谢）和促癌微环境形成。特别值得注意的是，在传统低风险人群（非吸烟者、轻度饮酒者）中GGT的预测价值更为突出，这为肺癌精准筛查提供了新思路。

临床转化方面，GGT作为常规体检指标具有显著优势：1）检测成本低廉；2）结果判读标准化；3）与现有标志物联合可提升筛查效能。研究者建议将GGT≥54 IU/L（男）/≥24 IU/L（女）列为肺癌筛查警示阈值，尤其针对代谢异常人群。未来研究需进一步阐明GGT在肺癌发生中的分子机制，并探索其作为治疗靶点的潜力。