PDGFR-β/Cav1通过mTOR/FIP200/ATG13通路激活CAFs自噬促进乳腺癌恶性进展的机制研究

本研究针对乳腺癌微环境中癌症相关成纤维细胞(CAFs)的自噬调控机制展开探索，揭示了PDGFR-β/Cav1通过mTOR/FIP200/ATG13信号轴激活CAFs自噬，进而通过HIF-1α/MCT4/MCT1通路促进糖酵解和乳酸外排，最终驱动乳腺癌细胞上皮-间质转化(EMT)和转移的分子机制。该研究为靶向肿瘤微环境代谢重编程的乳腺癌治疗提供了新策略。

　　

乳腺癌作为威胁女性健康的头号杀手，其转移过程犹如一场精心策划的"细胞叛变"。在这场叛变中，肿瘤微环境(TME)中的癌症相关成纤维细胞(CAFs)扮演着"帮凶"角色，它们通过分泌各种因子为癌细胞转移铺路。然而，CAFs如何通过自噬这一"细胞自我消化"过程促进肿瘤进展，特别是两个关键膜蛋白PDGFR-β和Cav-1在此过程中的调控机制，一直是未解之谜。

南昌大学基础医学院靶向实体肿瘤治疗基础研究与创新中心的科研团队在《Journal of Translational Medicine》发表的研究，首次系统阐明了PDGFR-β/Cav1通过mTOR/FIP200/ATG13信号轴激活CAFs自噬，进而通过代谢重编程促进乳腺癌恶性进展的分子机制。研究人员运用TCGA数据库分析、细胞共培养模型、基因过表达/抑制、免疫共沉淀、小鼠移植瘤模型等关键技术，结合乳酸检测、ROS测定等功能实验，构建了从分子机制到动物验证的完整研究体系。

研究结果部分揭示：

PDGFR-β表达与乳腺癌临床特征显著相关
通过TCGA数据库分析发现，PDGFR-β mRNA表达与乳腺癌病理分期、组织学类型等临床特征显著相关，其过表达预示不良预后。免疫组化证实PDGFR-β在乳腺癌组织的蛋白水平显著高于正常组织。

PDGFR-β诱导CAFs促进乳腺癌迁移
体外实验显示，过表达PDGFR-β的CAFs条件培养基显著增强MCF-7细胞的迁移和侵袭能力，而PDGFR-β抑制剂伊马替尼则逆转这一效应。

PDGFR-β通过mTOR/FIP200/ATG13通路诱导CAFs自噬
基因富集分析显示PDGFR-β显著影响自噬相关生物过程。实验证实PDGFR-β过表达降低p-mTOR水平，上调FIP200和ATG13表达，促进自噬标志物LC3B-II/Beclin1增加和p62降解。mTOR激活剂MHY1485可逆转PDGFR-β诱导的自噬效应。

PDGFR-β/Cav1互作调控自噬过程
免疫荧光和免疫共沉淀证实PDGFR-β与Cav-1存在直接相互作用。PDGFR-β过表达促进Cav-1降解，这一过程依赖于mTOR信号抑制。

自噬介导的代谢重编程促进肿瘤进展
PDGFR-β激活的CAFs自噬显著增加糖酵解关键酶HK2表达和乳酸分泌，通过HIF-1α/MCT4/MCT1轴促进乳腺癌EMT。自噬抑制剂Baf-A1或HIF-1α抑制剂PX-478均可阻断这一促肿瘤效应。

动物实验验证PDGFR-β的促瘤作用
在乳腺癌小鼠模型中，伊马替尼处理显著抑制肿瘤生长，降低PDGFR-β、LC3和N-cadherin表达，证实PDGFR-β通过自噬依赖性方式促进乳腺癌发展。

这项研究首次完整揭示了PDGFR-β/Cav1-mTOR/FIP200/ATG13信号轴在CAFs自噬调控中的核心作用，阐明了基质细胞自噬通过代谢耦合促进肿瘤进展的分子机制。该发现不仅为理解肿瘤微环境中基质-上皮相互作用提供了新视角，更为开发靶向CAFs自噬的乳腺癌治疗策略奠定了理论基础。特别是PDGFR-β抑制剂伊马替尼（临床已批准药物）在动物模型中的显著抑瘤效果，为乳腺癌治疗提供了潜在的联合治疗新思路。