Y染色体嵌合缺失（LOY）重塑老年血液肿瘤患者的免疫代谢图谱：疾病特异性生物标志物研究

本研究针对老年男性血液肿瘤患者中Y染色体嵌合缺失（LOY）的病理意义不明问题，通过多组学分析196例患者骨髓样本，首次揭示LOY在AML/MDS（急性髓系白血病/骨髓增生异常综合征）和CLL/淋巴瘤（慢性淋巴细胞白血病/淋巴瘤）中诱导截然不同的免疫代谢失调模式：AML/MDS组表现为细胞因子（IL-2、IFN-γ）和血细胞减少，而CLL/淋巴瘤组以免疫球蛋白（IgM）和Th2/Th17细胞因子（IL-4、IL-17A）下调为特征。研究证实高LOY负荷（≥75%）显著增加AML/MDS患者细胞减少风险（p<0.05），为LOY驱动的克隆造血（CH）提供疾病分层新依据。

　　

论文解读

随着全球老龄化进程加速，男性特有的Y染色体嵌合缺失（Mosaic Loss of Y Chromosome, LO^Y）现象日益成为血液肿瘤研究的焦点。这种年龄相关的染色体异常在60岁以上男性中检出率高达4%，且在急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）等疾病中比例激增至60%。然而，LO^Y究竟是无辜的衰老标志，还是推动恶性克隆扩张的"幕后黑手"？更关键的是，它在不同血液肿瘤类型中是否具有独特病理机制？这些谜题长期困扰着学界。

为破解LO^Y的疾病密码，浙江大学医学院附属第一医院血液科团队展开了一项开创性研究。他们锁定2017-2022年间196例检出骨髓LO^Y的老年男性患者（中位年龄71岁），按疾病类型划分为AML/MDS组（n=52）、多发性骨髓瘤（MM）组（n=37）、CLL/淋巴瘤组（n=85）及无疾病对照组（n=22），并匹配120例46,XY核型对照。通过整合骨髓R显带核型分析（检测LO^Y负荷）、22项血液生物标志物（含细胞计数、细胞因子、免疫球蛋白及甲状腺激素）及多变量回归模型，首次绘制出LO^Y在血液肿瘤中的免疫代谢"犯罪图谱"。

关键技术方法

研究采用骨髓24小时培养后R显带核型分析（依据ISCN 2020标准）定量LO^Y负荷，定义≥10个中期细胞检出LO^Y为阳性；同步检测外周血WBC（白细胞）、NEC（中性粒细胞）、HGB（血红蛋白）、PLT（血小板）、LDH（乳酸脱氢酶）、IL-2/4/6/10/17A、TNF-α（肿瘤坏死因子α）、IFN-γ（干扰素γ）、IgA/G/M、补体C3/C4及甲状腺功能指标（TSH、FT3、FT4、TT3、TT4）；运用非参数检验、Spearman相关及多因素逻辑回归（SPSS 25.0）分析疾病相关性，通过Hiplot Pro平台实现数据可视化。

疾病特异性LO^Y特征

AML/MDS组：LO^Y驱动"三重打击"

相较于同龄对照组，AML/MDS患者呈现显著特征：

• 早发倾向：确诊中位年龄仅68.5岁，较无疾病组（75.5岁）提前7年（p=0.004），提示LO^Y可能加速髓系恶变

• 血细胞全面崩溃：WBC、NEC、HGB、PLT同步下降（p<0.01），尤以高LO^Y负荷（≥75%）组为甚

• 免疫瘫痪：促炎因子IL-2、IFN-γ、TNF-α及Th17通路因子IL-17A断崖式下跌（较XY对照组下降50-90%，p<0.05）

Y负荷与疾病亚型的关联特征'>

CLL/淋巴瘤组：抗体防御系统瓦解

该组患者虽LO^Y负荷较低（中位33%），却呈现独特改变：

• 抗体工厂停工：IgM水平显著降低（p<0.05），伴随B细胞关键激活因子IL-4缺失

• 免疫调节失衡：抑炎因子IL-10及Th2型因子IL-4同步下调，而TSH（促甲状腺激素）反常升高

• LO^Y负荷预测价值：多因素回归显示LO^Y降低是CLL/淋巴瘤独立预测因子（OR=0.977, p=0.012）

意外发现：无疾病组的"LO^Y豁免权"

22例携带LO^Y却未患血液肿瘤的男性，其所有生物标志物与正常核型者无异，强烈提示LO^Y的病理效应需依赖特定肿瘤微环境。

机制破译：Y基因缺失的蝴蝶效应

研究深入阐释LO^Y致病机制：

• 肿瘤免疫逃逸：Y染色体基因UTY缺失可激活STAT3-PD-L1轴，诱发CD8⁺ T细胞耗竭，为免疫治疗提供靶点

• 代谢劫持：LO^Y相关GIGYF1基因失活扰乱胰岛素信号，升高FT3（游离三碘甲状腺原氨酸）、TT3（总三碘甲状腺原氨酸）水平，加速克隆增殖

• 基因组雪崩：CHEK2突变与LO^Y协同破坏DNA修复，驱动CH向AML/MDS转化

Y负荷患者的血液标志物改变'>

结论与展望

本研究首次揭示LO^Y在血液肿瘤中具有疾病特异性病理模式：AML/MDS患者表现为"细胞减少-免疫瘫痪"综合征，而CLL/淋巴瘤患者以"抗体缺陷-免疫失调"为特征。更关键的是，高LO^Y负荷（≥75%）可作为AML/MDS患者细胞减少的预警标志，为IPSS-M（骨髓增生异常综合征国际预后评分系统）风险分层注入新维度。

这些发现带来三重变革：

1. 诊断革新：将LO^Y负荷检测纳入老年男性血液肿瘤评估，可提前识别高危患者

2. 治疗破局：靶向UTY-PD-L1轴或可逆转LO^Y相关免疫逃逸，KDM5D调控剂有望阻断WNT/β-catenin促白血病通路

3. 精准干预：基于LO^Y的代谢重编程特征（如FT3升高），可设计个性化代谢疗法

随着LO^Y从"衰老标签"升级为"治疗靶标"，这项发表于《BMC Cancer》的研究为攻克老年男性血液肿瘤开辟了新战场。未来研究需在更大队列中验证LO^Y分层价值，并探索Y染色体基因补偿疗法的临床可行性。