大黄酸通过激活AMPK/ACC/SREBP1通路增强脂质代谢改善非酒精性脂肪肝

语为探索非酒精性脂肪肝（NAFLD）缺乏有效药物的临床困境，温州医科大学团队开展大黄酸（Rhein）调控AMPK/ACC/SREBP1通路的研究。通过高脂饮食（HFD）诱导的小鼠模型，发现大黄酸显著减轻肝脏脂质堆积、改善肝功能并抑制炎症因子（TNF-α/IL-6），其机制依赖于激活AMPK磷酸化（p-AMPKα1）、促进ACC磷酸化（p-ACC）及抑制SREBP1表达。该研究为天然化合物治疗NAFLD提供了新靶点和候选药物。

　　

论文解读

研究背景与意义

非酒精性脂肪肝（NAFLD）已成为全球最常见的慢性肝病，影响着约25%的人口。从单纯肝脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化，甚至肝硬化和肝癌的疾病进展链条中，脂质代谢紊乱是核心驱动因素。然而，当前临床尚无获批药物，仅依赖生活方式干预的效果有限。近年来，AMPK/ACC/SREBP1通路因其在调控脂肪酸合成与氧化平衡中的关键作用成为研究热点：AMPK作为细胞能量传感器，通过磷酸化抑制ACC活性，减少丙二酰辅酶A生成，进而抑制脂肪酸合成；同时下调转录因子SREBP1，减少脂质生成酶表达。能否通过靶向激活该通路改善NAFLD？天然化合物大黄酸（Rhein）——源自虎杖、大黄等中药的蒽醌类物质——因其潜在的肝保护作用进入研究视野。

研究设计与方法

温州医科大学附属第二医院的研究团队利用高脂饮食（HFD）构建NAFLD小鼠模型，通过多剂量大黄酸干预（25/50/150 mg/kg）及AMPK抑制剂（AMPK-IN-3）联用实验，结合以下核心方法阐明机制：

1. 代谢表型分析：监测体重、肝/肾/腹膜后脂肪指数；检测血清甘油三酯（TG）、高低密度脂蛋白胆固醇（HDL-C/LDL-C）、肝功能酶（ALT/AST）及炎症因子（TNF-α/IL-6）。

2. 组织病理评估：HE染色观察肝细胞结构，油红O（Oil Red O）染色量化脂滴沉积。

3. 分子机制验证：Western blot检测AMPKα1磷酸化（p-AMPKα1）、ACC磷酸化（p-ACC）及SREBP1蛋白表达。

研究结果

1. 大黄酸改善HFD诱导的脂质堆积

高剂量大黄酸（150 mg/kg）显著抑制HFD小鼠体重增长（图1A-B），降低肝脏、腹膜后脂肪重量及肝内脂滴面积（图1C-D），同时逆转血脂异常：降低TG、LDL-C并升高HDL-C（图1E）。

2. 大黄酸减轻肝损伤与炎症

大黄酸干预显著降低血清ALT/AST水平（图2A），抑制促炎因子TNF-α/IL-6分泌（图2B），并缓解肝细胞气球样变和炎性浸润（图2C），且呈剂量依赖性。

3. 靶点网络与AMPK通路富集

生物信息学分析揭示56个大黄酸-NAFLD交叉靶点（图3A），KEGG富集显示AMPK信号通路为核心机制（图4）。

4. 大黄酸激活AMPK/ACC/SREBP1轴

Western blot证实大黄酸显著提升p-AMPKα1、p-ACC水平，抑制SREBP1表达（图5A）。而AMPK抑制剂（AMPK-IN-3）完全逆转该效应（图5B），表明其作用依赖AMPK激活。

5. AMPK通路介导代谢保护效应

联用AMPK-IN-3后，大黄酸的减重（图6A-C）、降脂（图6E）、改善肝损伤（图7A）及抗炎作用（图7B-C）均被削弱，证实AMPK通路是其核心作用机制。

结论与意义

本研究首次系统阐明大黄酸通过激活AMPK/ACC/SREBP1通路治疗NAFLD的分子机制：

1. 双重调控脂代谢：激活AMPK磷酸化→促进ACC磷酸化→抑制脂肪酸合成；同时抑制SREBP1→减少脂质生成酶表达。

2. 多维度改善病理：减轻肝脂肪变性、修复肝功能、抑制炎症因子（TNF-α/IL-6）。

3. 天然药物优势：源于中药的多靶点特性（抗氧化、抗炎、胰岛素增敏）且安全性良好，为临床转化提供候选方案。

该研究不仅深化了对NAFLD发病机制的理解，更为开发以AMPK通路为靶点、大黄酸为基础的新型疗法奠定了实验基础。未来需在复合模型（如NASH-纤维化进展期）及临床样本中进一步验证，并探索与现有药物（如二甲双胍）的协同效应。