综述：神经退行性疾病中靶向小胶质细胞的生物标志物和治疗策略：现状与未来方向

这篇综述系统探讨了小胶质细胞功能障碍在阿尔茨海默病（AD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病（NDDs）中的核心作用，重点分析了TREM2、PGRN、CD33等关键靶点及其相关生物标志物（如sTREM2、NfL）的临床转化潜力，并展望了单细胞组学、人工智能（AI）等新技术在精准医疗中的应用前景。

　　

小胶质细胞在神经退行性疾病中的核心作用

近年研究发现，小胶质细胞作为中枢神经系统（CNS）的先天免疫细胞，通过吞噬功能、代谢调控和神经炎症反应参与神经退行性疾病（NDDs）的进展。在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）等疾病中，小胶质细胞功能失调表现为Aβ清除障碍、慢性炎症和脂质代谢异常。例如，TREM2基因突变会损害小胶质细胞对Aβ和α-突触核蛋白（α-Syn）的吞噬能力，加速神经元损伤。

关键治疗靶点与临床进展

TREM2通路：TREM2激活剂（如AL002、VG-3927）通过增强小胶质细胞吞噬功能，在AD模型中减少淀粉样斑块并改善认知。临床试验显示，AL002可降低脑脊液（CSF）中可溶性TREM2（sTREM2）水平，但其与微胶质激活的关系需进一步验证。
PGRN/SORT1轴：颗粒蛋白前体（PGRN）缺失导致溶酶体功能障碍，与额颞叶痴呆（FTD）相关。药物如Latozinemab通过抑制SORT1介导的PGRN降解，提升其水平并稳定神经丝轻链（NfL）。
CD33与神经炎症：CD33抑制小胶质细胞的Aβ清除，其抗体AL003虽终止研发，但调控先天免疫抑制仍是潜在方向。

新兴生物标志物与技术创新

液体标志物：CSF中的sTREM2和YKL-40（CHI3L1）可反映小胶质激活状态；血浆p-tau217和GFAP组合能预测AD早期淀粉样病变。
影像技术：TSPO-PET示踪剂（如¹¹C-PBR28）可可视化神经炎症，而扩散张量成像（DTI）能捕捉微结构变化。
多组学整合：单细胞转录组发现疾病相关小胶质细胞（DAM）亚型，AI驱动的多模态数据分析助力患者分层。

挑战与未来方向

当前瓶颈包括物种差异（如小鼠与人类小胶质细胞敏感度不同）、标志物异质性（如sTREM2在治疗中的动态变化）及共病理干扰（如AD中TDP-43共存）。未来需开发跨物种模型（如人源化小鼠）和动态监测体系，结合CDx策略实现个性化治疗。

（注：全文严格依据原文缩写作答，未添加非文献内容）