克拉屈滨联合中剂量阿糖胞苷强化白消安+环磷酰胺预处理方案在高危B细胞急性淋巴细胞白血病成人患者中的疗效与安全性研究

本研究针对高危B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)患者异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后复发率高的问题，探索了克拉屈滨(CLAD)联合中剂量阿糖胞苷(Ara-C)强化的BuCy方案(CBAC)的疗效。结果显示，与传统TBI-Cy方案相比，CBAC组3年累积复发率(CIR)降低至17.3%(vs 35.7%)，且未增加非复发死亡率(NRM)，尤其对移植时微小残留病阳性(MRD+)患者显著提高3年无病生存率(DFS 60.0% vs 11.1%)。该研究为高危B-ALL患者提供了更优的预处理方案选择。

　　

成人B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)是一种具有高度异质性、进展迅速且复发率高的血液系统恶性肿瘤。尽管靶向药物和免疫疗法的引入改善了治疗效果，异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)仍是B-ALL患者最有效的挽救性治疗手段。然而，传统全身照射(TBI)为基础的预处理方案虽能降低复发风险，却可能增加继发肿瘤和治疗相关死亡率；而以白消安(Bu)联合环磷酰胺(Cy)为代表的化疗方案虽安全性更优，但对高危患者的抗白血病效果仍有不足。如何平衡疗效与安全性，特别是针对具有细胞遗传学高危因素或移植时存在微小残留病(MRD)的患者，成为临床亟待解决的难题。

针对这一关键问题，中南大学湘雅医院血液科的研究团队开展了一项创新性研究，探索将新型嘌呤类似物克拉屈滨(2-氯-2'-脱氧腺苷，CLAD)与中剂量阿糖胞苷(Ara-C)加入BuCy方案(CBAC)，并与传统TBI-Cy方案进行对比。该研究回顾性分析了83例达到完全缓解(CR)的高危B-ALL患者数据，相关成果发表在《Annals of Hematology》上。

研究采用回顾性队列设计，关键技术方法包括：1) 对45例接受CBAC方案(CLAD 5 mg/m²/d联合Ara-C 2 g/m²/d强化BuCy)与38例接受TBI-Cy方案患者进行对比；2) 通过多参数流式细胞术(MFC)和实时定量PCR(RT-PCR)监测MRD；3) 采用竞争风险模型分析3年非复发死亡率(NRM)和累积复发率(CIR)；4) 对细胞遗传学高危、MRD高危和移植时MRD⁺亚组进行分层分析。

患者特征与移植结局

两组患者在年龄、性别等基线特征上均衡，但CBAC组MRD高危患者比例更高(71.1% vs 39.5%)。移植后中性粒细胞植入时间均为13天，CBAC组因半相合移植比例较高导致血小板植入稍延迟(19天 vs 13天)。两组在急性移植物抗宿主病(aGVHD)、慢性移植物抗宿主病(cGVHD)及早期感染发生率上无显著差异，显示CBAC方案安全性良好。

生存分析

CBAC组3年NRM为15.0%，与TBI-Cy组的11.1%相当(p=0.576)，但CIR呈现降低趋势(17.3% vs 35.7%, p=0.077)。多因素分析证实，TBI-Cy方案使复发风险显著增加2.544倍(p=0.049)。值得注意的是，在移植时MRD⁺患者中，CBAC组3年DFS显著优于TBI-Cy组(60.0% vs 11.1%, p=0.018)，提示该方案能有效克服MRD的不良预后影响。

特殊亚组分析

针对8例费城染色体阳性(Ph⁺)、7例Ph样(Ph-like)和10例IKZF1突变患者，CBAC方案显示出卓越效果：Ph-like患者全部无病生存，IKZF1突变组3年DFS达80.0%。这些结果提示CLAD可能通过干扰DNA修复与合成，对具有特定遗传异常的B-ALL细胞产生特异性杀伤。

该研究首次证实CLAD联合中剂量Ara-C强化的CBAC方案能显著降低高危B-ALL患者移植后复发风险，且不增加治疗毒性。尤其对于传统治疗预后极差的MRD⁺和细胞遗传学高危患者，该方案使3年DFS提升至60%-75%，为这类难治性患者提供了新的治疗选择。研究创新性地将CLAD这一主要用于髓系肿瘤的药物拓展至淋系肿瘤的预处理方案，其与Ara-C的协同作用机制为后续联合策略开发提供了理论基础。未来需要更大样本的随机对照试验进一步验证这一方案的优越性。