综述：神经药物重定位用于脑癌治疗的系统方法：基于电荷分子的亲和性局部给药系统研究

这篇综述系统性地探讨了神经活性药物通过电荷特性重定位（repurposing）用于脑癌治疗的潜力，重点筛选了适合基于静电亲和力（affinity-based）局部给药系统的候选分子。研究通过分析Broad Institute数据库的468种神经/精神类药物，鉴定出283种带电分子，其中91种对胶质母细胞瘤（GBM）等脑肿瘤具有抗癌活性。文章整合了药物理化性质（如logD、logBB）、作用靶点（如DRD2、COX-2）及临床前/临床证据，为开发长效局部控释制剂提供了理论依据。

　　

背景

原发性脑癌如胶质母细胞瘤（GBM）预后极差，标准疗法（手术+替莫唑胺TMZ+放疗）的中位生存期不足19个月。肿瘤异质性、血脑屏障（BBB）限制及频繁复发是主要治疗难点。神经药物因其固有的BBB穿透性和潜在抗癌机制成为理想的重定位候选，但系统给药的高剂量毒性问题亟待解决。基于静电相互作用的局部给药系统可通过手术切除腔直接递送药物，实现长效控释并规避全身毒性。

研究方法

研究采用多阶段筛选策略：

1. 电荷与溶解度筛选：通过Chemicalize软件分析Broad Institute数据库中468种神经药物的电荷状态（pH 7.4）及水溶性（>0.01 mg/ml），排除17种难溶性分子后保留266种带电候选。

2. 抗癌活性验证：系统检索PubMed等6大数据库，分层筛选证据：优先脑肿瘤活性（如U87、T98G细胞系），次选其他癌症活性。纳入标准包括临床研究、体内肿瘤抑制或体外细胞活性（如凋亡、迁移抑制）。

3. BBB穿透预测：通过SwissADME/pkCSM计算logBB值，正数提示BBB穿透潜力。

关键发现

电荷与分子特性：

• 61.5%候选药物带正电（如胺基），17.9%带负电（如羧酸根），6.2%为两性离子。

• 典型抗精神病药（如氯丙嗪）多具高脂溶性（logP>3.6）和弱碱性（pKa 8-10），符合抗癌剂理化特征。

靶点与通路：

• 多巴胺系统：DRD2拮抗剂（如氟哌啶醇）通过阻断肿瘤依赖的DRD2过表达发挥作用。

• 血清素系统：SSRIs（如氟西汀）通过抑制mTOR诱导自噬性死亡。

• 抗炎通路：COX-2抑制剂（如双氯芬酸）通过抑制PGE2抑制血管生成。

临床潜力分子：

1. 丙戊酸（Valproic acid）：表观遗传调节剂，临床II期联合TMZ延长生存至29.6个月。

2. 氯丙嗪（Chlorpromazine）：DRD2拮抗剂，II期试验中MGMT未甲基化患者生存达15个月。

3. 阿托伐他汀（Atorvastatin）：HMGCR抑制剂，体外32μM即可抑制95% CT-2A胶质瘤细胞。

静电控释证据

阳离子药物（如阿米替林）可通过COO^-基团与阴离子载体（如透明质酸微凝胶）结合实现缓释；阴离子药物（如双氯芬酸）在阳离子聚二甲氨基乙酯水凝胶中释放长达400分钟。聚乙烯醇-肝素冷冻凝胶通过静电吸附实现阿霉素42天缓释，为小分子递送提供范式。

挑战与展望

现有证据多源于异质性细胞系实验，需加强原代肿瘤模型验证。局部给药需解决小分子静电控释的持久性难题（目前蛋白类药物可达28周，小分子仅数天）。未来研究可聚焦电荷-载体优化组合（如两性离子聚合物），并探索临床失败药物（如双硫仑）的局部递送新策略。

全文通过整合计算筛选与实验证据，为神经药物重定位及脑癌局部治疗提供了系统性路线图。