聚丙烯酸优化无定形固体分散体纳米药物释放：显著提升lumefantrine溶出性能

本研究针对高载药量无定形固体分散体(ASD)易突发性释放下降的难题，系统评估了10种聚合物对疟疾药物lumefantrine(LMF)的纳米释放性能。发现聚丙烯酸(PAA)在50%高载药量下仍能稳定释放10 nm级纳米颗粒，突破传统ASD载药量-释放效率的负相关限制，为低溶解度药物递送系统开发提供新思路。

　　

在药物研发领域，如何提高难溶性药物的口服生物利用度始终是重大挑战。无定形固体分散体(ASD)技术通过将药物以非晶态分散于聚合物基质中，理论上可显著提升药物溶解度。然而现实中却存在一个令人困惑的矛盾现象：高载药量的ASD虽然物理稳定性良好，却常伴随突发性溶出下降，这种现象在疟疾一线药物lumefantrine(LMF)等关键药物中尤为突出。更令人费解的是，传统认知认为物理稳定性与溶出性能应呈负相关，但某些含聚丙烯酸(PAA)的ASD却同时具备高稳定性和优异溶出特性。

为解开这个"稳定性-溶出度悖论"，来自美国的研究团队在《International Journal of Pharmaceutics》发表重要研究。研究人员创新性地提出"表观溶解度"概念，认为ASD可能通过释放药物纳米颗粒而非分子溶解状态来实现高溶出度。为此，他们系统比较了PAA与Eudragit? L100等9种聚合物在25%和50%载药量下对LMF的释放特性，采用动态光散射(DLS)分析纳米颗粒粒径分布，并通过X射线光电子能谱(XPS)表征药物-聚合物相互作用。

材料与方法

研究选用10种聚合物构建LMF-ASD体系，包括不同酸性的PAA、Eudragit?系列及中性PVP等。通过浆料转化法制备25%和50%载药量ASD，在0.1%十二烷基硫酸钠(SDS)溶液中考察溶出行为，使用0.2 μm滤膜过滤后测定表观溶解度，DLS监测纳米颗粒形成动态。

结果

PAA体系展现出突破性优势：在50%高载药量下，其表观溶解度达其他体系的3-8倍；释放的纳米颗粒平均粒径仅10 nm（体积均值），且能保持8小时稳定性。XPS证实PAA与LMF形成质子化相互作用，其高酸性基团密度和离子相互作用能力是优异性能的关键。对比中性聚合物PVPVA在50%载药量时几乎完全丧失释放能力，PAA的表现尤为突出。

讨论

该研究首次阐明PAA在ASD中的三重优势机制：①高水溶性提供快速溶出基质；②密集羧基促进纳米颗粒形成与稳定；③离子相互作用防止高载药量下的突发性释放下降。这完美解释了为何PAA体系能同时实现高稳定性和高溶出度的"双高"特性。

结论

研究发现PAA是构建高载药量ASD的理想聚合物，其释放的纳米药物颗粒可显著提升LMF等难溶药物的生物利用度。该成果不仅为疟疾药物治疗提供新剂型方案，更开创性地提出"纳米释放"作为评估ASD性能的新维度，对口服给药系统开发具有重要指导意义。研究获得比尔及梅琳达·盖茨基金会支持，相关数据已在Mendeley Data公开共享。