脂质体包裹的glytrexate（GTX）新型制剂：提升乳腺癌治疗疗效与安全性的突破性研究

为解决传统化疗药物glytrexate（GTX）因全身分布导致的肿瘤选择性差和毒性问题，河北医科大学的研究团队开发了首款脂质体包裹的GTX制剂（Lipo-GTX）。通过乙醇注入法制备的GTX脂质体（粒径121.7±2.9 nm，包封率24.2%）显著延长了药物半衰期（T1/2从1.86 h提升至3.82 h），在4T1乳腺癌模型中使肿瘤体积减少50%，并降低肺转移风险。该研究为改善抗叶酸类药物的治疗指数提供了新策略。

　　

癌症治疗领域长期面临化疗药物毒性大、靶向性差的挑战，尤其是乳腺癌患者5年生存率不足30%的严峻现实。抗叶酸类药物如甲氨蝶呤（MTX）虽广泛应用，但存在耐药性和骨髓抑制等副作用。glytrexate（GTX）作为新型6-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物，能同时抑制胸苷酸合成酶（TS）和嘌呤合成关键酶（GARFTase/AICARFTase），但其亲水性强（log P=-1.229）且光敏感性限制了临床应用。

河北医科大学药学院的研究团队创新性地采用脂质体递送技术解决这一难题。通过优化氢化大豆磷脂酰胆碱（HSPC）与胆固醇（Chol）的配比（20:10），结合DSPE-mPEG₂₀₀₀修饰，成功制备出粒径均一的GTX脂质体。该研究发表于《International Journal of Pharmaceutics: X》，证实脂质体包裹可显著提升GTX的肿瘤靶向性和安全性。

研究采用乙醇注入法制备脂质体，通过透射电镜（TEM）和动态光散射（DLS）表征纳米颗粒特性；CCK-8法评估体外细胞毒性；建立4T1乳腺癌小鼠模型，结合荧光标记（Cy5）示踪体内分布；HPLC分析药代动力学参数；并通过H&E染色、TUNEL检测等评估治疗效果。

3.1 GTX脂质体表征
制备的脂质体呈球形（TEM验证），平均粒径121.7±2.9 nm，PDI 0.174，zeta电位-13.2 mV。在4°C下稳定储存28天，10%血清中保持结构完整性24小时，稀释100倍仍维持胶体稳定性。

3.2 体外抗肿瘤活性
GTX脂质体对4T1细胞的IC₅₀降至3.93 μg/mL（游离GTX为7.73 μg/mL），在A549和MCF-7细胞中也显示出更强抑制作用，且空白脂质体无显著细胞毒性。

3.3 药代动力学研究
大鼠静脉注射后，脂质体组的AUC_0-∞提升至31,975.79 μg·h/L（游离组11,545.86 μg·h/L），半衰期延长2倍，清除率降低64%。

3.4 体内分布
Cy5标记显示脂质体在肿瘤部位富集持续12小时，而游离药物2小时即被清除。24小时后肿瘤组织荧光强度是游离组的4.6倍。

3.5 抗肿瘤效果
在4T1荷瘤小鼠中，10 mg/kg剂量的GTX脂质体使肿瘤相对体积降至213.3%（对照组508.6%），Ki67阳性细胞减少67%，肺转移结节数下降82%。

3.7 安全性
脂质体组小鼠体重稳定增长，心脏毒性显著低于游离药物组，溶血率<5%（符合静脉注射标准）。

该研究突破性地证明，脂质体包裹能通过增强渗透滞留效应（EPR）提升GTX的肿瘤靶向性，同时降低系统毒性。尽管24.2%的包封率仍有优化空间，但延长药物半衰期和降低IC₅₀的特性为临床转化奠定基础。未来研究可探索FRα靶向修饰或联合免疫治疗，进一步拓展其在三阴性乳腺癌等难治性肿瘤中的应用前景。