髓系支架蛋白menin缺失通过H3K36me3重编程促进肝纤维化的机制研究

本研究揭示了支架蛋白menin在肝纤维化中的关键作用，通过构建多种基因工程小鼠模型，发现髓系特异性缺失Men1通过SETD2介导的H3K36me3修饰失调，抑制IL-10通路并激活Kupffer细胞（KCs）和肝星状细胞（HSCs），从而促进CCL4或高脂饮食诱导的肝纤维化。H3K36me3激动剂JIB-04可逆转这一过程，为靶向表观遗传治疗肝纤维化提供了新策略。

　　

肝纤维化是慢性肝病发展为肝硬化和肝癌的关键病理过程，目前缺乏有效的靶向治疗手段。尽管已知巨噬细胞（MACs）和肝星状细胞（HSCs）的异常激活是核心机制，但表观遗传调控在其中的作用尚未阐明。厦门大学的研究团队在《Journal of Biological Chemistry》发表的研究，首次揭示了支架蛋白menin通过H3K36me3重编程调控肝纤维化的分子机制。

研究人员通过全基因组敲除（UBC-Cre; Men1^f/f）和髓系特异性敲除（Lyz2-Cre; Men1^f/f）小鼠模型，结合CCL4和高脂饮食诱导的肝纤维化模型，发现Men1缺失显著加重纤维化表型，表现为α-SMA和胶原沉积增加。关键实验技术包括：流式细胞术分析KCs（F4/80^highCD11b^int）和单核巨噬细胞（moMACs）亚群、染色质免疫共沉淀（ChIP）检测H3K36me3修饰、以及原代HSCs分离培养。

结果部分

1. Men1缺失促进肝纤维化：全基因组敲除小鼠显示肝损伤指标（ALT/AST）升高，伴随KCs数量增加和促炎因子（TNF-α/IL-6）分泌增强。
2. 髓系Men1缺失驱动纤维化：特异性敲除模型证实Men1通过调控KCs而非肝细胞影响纤维化，且H3K36me3（而非H3K4me3）是主要表观遗传标记。
3. Menin/SETD2-IL-10轴：ChIP证实menin/SETD2复合物直接结合IL-10启动子维持H3K36me3修饰，缺失导致抗炎信号丧失。
4. HSCs激活的双重调控：menin与PPARγ/SETD2形成复合物，通过H3K36me3维持SMAD7表达，抑制TGF-β通路。
5. 治疗潜力：H3K36me3激动剂JIB-04可恢复IL-10表达并缓解纤维化。

这项研究阐明了menin/SETD2-H3K36me3-IL-10/SMAD7轴在肝纤维化中的核心地位，不仅为理解表观遗传调控提供了新视角，更提出了靶向H3K36me3重塑的治疗策略。临床数据分析显示Men1表达与肝纤维化分期负相关，进一步支持其转化医学价值。研究创新性地揭示了同一支架蛋白在不同细胞类型（如肺泡巨噬细胞vs KCs）中的表观遗传调控异质性，为精准干预奠定了基础。