靶向mTORC2-PSGL-1-VISTA轴改善肺鳞癌抗肿瘤免疫治疗的新策略

本研究针对肺鳞状细胞癌(LUSC)免疫治疗响应率低的临床难题，通过靶向mTORC2信号通路，揭示了其通过调控糖代谢重编程和PSGL-1/VISTA免疫检查点轴增强CD8+ T细胞活性的新机制。研究人员发现mTORC2缺失可降低肿瘤微环境酸度并减少PSGL-1表达，联合抗VISTA治疗显著抑制肿瘤生长，为LUSC的联合免疫治疗提供了新靶点。

　　

肺鳞状细胞癌(LUSC)占非小细胞肺癌的30%，但相比肺腺癌(LUAD)缺乏有效靶向疗法。尽管免疫检查点阻断(ICB)为部分患者带来希望，但总体响应率不足50%，且PD-1/PD-L1抑制剂存在固有耐药性。更棘手的是，LUSC特有的高糖代谢特征导致肿瘤微环境酸化，进一步抑制免疫细胞功能。这些临床痛点催生了对新治疗靶点的迫切需求。

Vanderbilt University Medical Center的研究团队在《Cancer Gene Therapy》发表的研究，首次将目光投向mTORC2——这个在LUSC中高频突变(PIK3CA/PTEN/RICTOR等基因改变率>80%)却被长期忽视的信号枢纽。通过多组学分析和基因工程小鼠模型，研究人员发现mTORC2通过双重机制塑造免疫抑制微环境：一方面通过HIF-2α依赖的糖代谢重编程增加乳酸分泌，另一方面上调pH敏感型免疫检查点PSGL-1的表达。这种独特的"代谢-免疫"双调控机制，为破解LUSC免疫治疗困境提供了全新视角。

研究主要采用CRISPR-Cas9基因编辑构建MLST8敲除模型，通过RNA测序分析差异表达基因，结合Seahorse能量代谢分析仪检测糖酵解能力。利用流式细胞术评估肿瘤浸润淋巴细胞表型，并通过正交实验（尾静脉注射和皮下移植）验证抗VISTA抗体疗效。临床相关性分析基于TCGA和CPTAC数据库的LUSC患者样本。

mTORC2信号与LUSC患者预后显著相关

生物信息学分析显示，mTORC2通路基因(PIK3CA/PTEN/AKT等)在LUSC中的改变频率显著高于LUAD（图1A-B）。高表达mTORC2特征基因的患者总生存期更短（图1C-D），而mTORC1相关基因无此关联，提示mTORC2是LUSC的特异性治疗靶点。

靶向mTORC2抑制肿瘤生长并增强T细胞功能

通过MLST8基因敲除选择性破坏mTORC2复合体（图2A-B），发现其显著抑制PTEN缺失型LUSC小鼠模型的肿瘤生长（图2E-F）。机制上，mTORC2缺失使CD8⁺ T细胞的活化标志CD25和颗粒酶B(GZMB)表达增加2-3倍（图3G-H），且PD-1⁺ T细胞比例升高，提示免疫应答增强。

代谢重编程与PSGL-1下调的双重效应

mTORC2缺失使糖酵解基因(HK2/GLUT1/LDHA)表达降低40%-60%（图5C），细胞外乳酸浓度下降50%以上（图4C,I）。RNA-seq意外发现PSGL-1（SELPLG基因）表达减少（图5A,D），且与HIF-2α(EPAS1)表达呈LUSC特异性正相关（图5E-F）。HIF-2α组成型激活可完全逆转mTORC2缺失导致的肿瘤抑制（图5G），证实该轴的关键作用。

抗VISTA治疗的协同效应

在免疫健全小鼠中，抗VISTA抗体使mTORC2野生型肿瘤负荷减轻60%（图6B），伴随CD8⁺ T细胞浸润增加和凋亡信号增强（图6C）。但该效应在mTORC2缺陷型肿瘤中消失，证实PSGL-1/VISTA轴依赖mTORC2活性（图S6A-B）。体外实验显示，阻断PSGL-1-VISTA互作可使CD8⁺ T细胞杀伤效率提升35%（图6H）。

这项研究首次阐明mTORC2通过"HIF-2α-PSGL-1"通路塑造免疫抑制微环境的机制，为LUSC的精准免疫治疗提供新范式。临床转化方面，研究提示三类潜在治疗策略：①开发mTORC2特异性抑制剂（如Rictor siRNA纳米颗粒）；②联用现有抗VISTA抗体与PD-1抑制剂；③采用HIF-2α抑制剂Belzutifan。这些发现不仅适用于LUSC，对前列腺癌等VISTA高表达肿瘤也有借鉴意义。值得注意的是，研究同时揭示了肿瘤代谢干预与免疫治疗的协同潜力，为克服当前ICB耐药问题开辟了新思路。