IFNγ通过缓解蛋白解折叠应激增强TKI疗效促进GSDME介导的肝细胞癌焦亡

本研究针对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗肝细胞癌(HCC)的耐药性问题，揭示了肿瘤微环境中IFNγ通过诱导PDIA1表达抑制PERK介导的未折叠蛋白反应(UPR)，从而增强TKI诱导的GSDME依赖性焦亡的新机制。研究人员发现IFNγ受体缺失会导致体内TKI耐药，而PD-1阻断联合TKI治疗在GSDME阳性肿瘤中展现出协同抗肿瘤效果，为HCC联合治疗提供了新策略。

　　

肝细胞癌(HCC)是全球癌症相关死亡的第三大原因，晚期患者主要依赖酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗。然而，肿瘤耐药性严重限制了TKI的临床疗效，传统研究多关注肿瘤内在机制，对微环境因素特别是免疫细胞调控的认知存在空白。华中科技大学同济医学院的研究团队在《Cell Death and Disease》发表的研究，揭示了干扰素γ(IFNγ)通过独特机制增强TKI敏感性的全过程。

研究采用多组学方法，通过RNA测序分析发现TKI可激活PERK-eIF2α-ATF4-CHOP通路；利用CRISPR-Cas9构建IFNGR1/STAT1/GSDME基因敲除模型；通过流式细胞术检测LDH释放和脂质过氧化；建立免疫活性小鼠模型评估联合治疗效果；并分析STORM临床试验队列的转录组数据验证临床相关性。

IFNγ增强TKI治疗效果
实验证明IFNγ预处理可显著提高sorafenib、regorafenib和lenvatinib对多种HCC细胞系的杀伤效果。在免疫活性小鼠模型中，IFNγ受体1(IFNGR1)缺陷的Hep-55.1C肿瘤表现出TKI耐药性，临床数据分析显示IFNγ信号活跃的患者对sorafenib反应更好。

GSDME介导的焦亡机制
研究发现IFNγ与TKI协同诱导caspase-3依赖性细胞死亡，伴随典型焦亡形态特征。通过基因敲除实验证实GSDME是执行焦亡的关键效应分子，其过表达可增强肿瘤内CD8⁺T细胞浸润和IFNγ产生，使小鼠肿瘤对低剂量sorafenib敏感。

UPR的保护作用与PERK通路调控
RNA-seq显示TKI激活UPR相关基因表达。化学分子伴侣4-PBA抑制UPR后，反而增强TKI诱导的caspase-3/GSDME切割。特异性PERK抑制剂GSK2606414可阻断CHOP表达并增强TKI疗效，而IRE1α或ATF6抑制剂无此效果，证实PERK是关键耐药节点。

IFNγ-PDIA1轴调控机制
IFNγ通过JAK-STAT1信号诱导PDIA1（蛋白质二硫键异构酶）表达，减少错误折叠蛋白积累，从而抑制PERK磷酸化。PDIA1敲除恢复PERK激活并减弱焦亡，而PDIA1过表达增强TKI敏感性。

临床转化价值
在GSDME阳性肿瘤中，PD-1阻断可激活CD8⁺T细胞产生IFNγ，与TKI产生协同疗效。加入PERK抑制剂形成三联方案后，抗肿瘤效果进一步显著提升。临床样本分析显示PERK高表达与HCC患者不良预后相关。

该研究首次阐明IFNγ通过PDIA1-PERK-GSDME轴增强TKI疗效的分子机制，突破性地将焦亡引入TKI作用机制研究，为"免疫治疗-TKI-靶向UPR"的序贯联合策略提供理论依据。特别是提出GSDME表达可作为预测TKI疗效的生物标志物，对实现HCC精准治疗具有重要临床意义。