PLIN2通过CD36介导的上皮-间质转化促进结直肠癌进展的机制研究

本研究针对结直肠癌(CRC)高发病率与转移难题，揭示了脂滴包被蛋白PLIN2通过稳定CD36表达促进肿瘤细胞上皮-间质转化(EMT)和M2型巨噬细胞极化的双重作用机制。研究人员通过多组学分析构建预后模型，结合体内外实验证实PLIN2/CD36轴可成为抑制CRC转移的新靶点，为代谢-免疫协同干预策略提供理论依据。

　　

在恶性肿瘤中，结直肠癌(CRC)的发病率高居全球第三，其术后转移仍是临床面临的重大挑战。尽管手术联合放化疗取得进展，超过半数晚期患者仍会在术后两年内出现转移。这种困境背后，上皮-间质转化(EMT)和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的M2型极化被认为是驱动CRC进展的两大关键机制。与此同时，脂质代谢重编程与肿瘤转移的关联日益受到关注，但具体分子桥梁尚未明确。

复旦大学附属肿瘤医院的研究团队在《Cell Death and Disease》发表的研究，通过整合多组学分析和实验验证，发现脂滴相关蛋白PLIN2能同时调控EMT进程和免疫微环境。研究人员首先利用120个免疫细胞表达谱进行加权基因共表达网络分析(WGCNA)，锁定与单核/巨噬细胞相关的1,204个基因，进而通过生存分析和LASSO回归构建六基因预后模型(含PLIN2、FTH1等)。空间转录组和单细胞测序(scRNA-seq)证实PLIN2在肿瘤细胞与TAMs中的共定位特征，动物实验则显示靶向PLIN2-CD36轴可显著抑制肿瘤生长。

关键技术包括：TCGA和GTEx数据库的生物信息学挖掘、单细胞转录组聚类分析、分子对接模拟、CD36抑制剂SSO的体内干预实验、免疫组化(IHC)和免疫共沉淀(Co-IP)验证蛋白互作。研究使用96例CRC患者组织芯片和裸鼠原位移植瘤模型，结合流式细胞术检测巨噬细胞表型转换。

PLIN2促进M2型巨噬细胞极化
空间转录组显示PLIN2在TAMs中特异性富集。过表达实验证实PLIN2使THP-1来源的巨噬细胞CD206⁺比例升高2.1倍，同时抑制M1标志物TNF-α表达。这解释了PLIN2如何塑造免疫抑制微环境。

PLIN2-CD36轴驱动EMT进程
机制研究发现PLIN2通过氢键和盐桥与CD36直接结合，并抑制蛋白酶体途径对CD36的降解（半衰期延长3.2倍）。在SW480细胞中，PLIN2过表达使E-cadherin下调60%，而N-cadherin上调2.3倍。CD36抑制剂SSO可完全逆转这种EMT表型。

临床转化价值
研究首次揭示PLIN2具有"代谢-免疫"双效调节功能：在肿瘤细胞中通过CD36稳定化激活EMT，在微环境中促进M2极化。这为开发针对肥胖相关CRC的联合疗法（如CD36阻断剂联合PD-1抑制剂）提供了新思路。值得注意的是，术前空腹状态可能通过影响PLIN2表达抑制肿瘤进展，这为围手术期管理策略提供了分子依据。

结论部分强调，PLIN2作为CRC独立预后因子，其促转移作用依赖于CD36介导的EMT激活和巨噬细胞重编程。该发现不仅完善了"脂代谢-EMT-免疫逃逸"的理论框架，更为重要的是，CD36抑制剂SSO在动物模型中展现的治疗效果，为临床转化提供了直接证据。未来研究可进一步探索PLIN2在脂质过载条件下的调控机制，以及其与现有化疗方案的协同效应。