基于多组学分析的NSCLC抗体偶联药物精准治疗新策略：揭示肿瘤亚群独特蛋白基因组特征

本研究针对非小细胞肺癌(NSCLC)分子异质性导致的抗体偶联药物(ADC)疗效差异问题，通过整合TCGA和CPTAC的转录组与蛋白质组数据，系统分析了CEACAM5、MET、TACSTD2等关键ADC靶点的表达特征。研究发现NSCLC存在四种基于ADC靶标表达的分子亚型，且这些特征与疾病分期和驱动突变无关，为ADC精准治疗提供了新的生物标志物策略。

　　

肺癌作为全球癌症死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比高达85%。尽管抗体偶联药物(ADC)通过"生物导弹"式的精准递送机制为肿瘤治疗带来革命性突破，但NSCLC显著的分子异质性导致现有ADC药物的响应率差异悬殊。如何破解这种"同癌不同命"的治疗困境？关键在于揭示肿瘤内在的分子特征图谱。

研究人员通过对TCGA数据库中537例肺腺癌样本和59例正常组织的转录组分析，结合CPTAC队列110例肿瘤的蛋白质组验证，构建了NSCLC的ADC靶标全景图谱。研究采用差异表达分析(DESeq2)、无监督层次聚类等生物信息学方法，系统评估了9种ADC靶点(包括TROP2、MET、CEACAM5等)在mRNA和蛋白水平的表达特征。

研究结果部分：

1. 发现基因表达特征：肿瘤组织显著高表达ERBB2(HER2)、ERBB3(HER3)、MET、CEACAM5等靶基因，而FOLR1表达降低。通过层次聚类识别出四个特征性亚群：
   

   

2. 蛋白验证结果：质谱分析显示HER2、MET、CEACAM5等靶蛋白在肿瘤中过表达，与转录组数据高度一致(r=0.69)。特别值得注意的是TACSTD2(Trop-2)在mRNA和蛋白水平均显示出独特的表达模式：
   

   

3. 临床相关性分析：所有表达亚型均与疾病分期(P=0.055)和常见驱动突变(如EGFR、KRAS等)无显著关联，表明ADC靶标表达是独立于现有分子分型的新维度。

这项研究首次系统描绘了NSCLC中ADC靶标的蛋白基因组图谱，揭示了四种具有临床意义的分子亚型。这些发现突破了传统基于驱动基因的分型框架，为ADC药物的精准应用提供了全新视角。特别是CEACAM5(31.5%)、MET(13.5%)和TACSTD2(34.9%)三个主要亚群的鉴定，直接对应现有ADC药物如tusamitamab ravtansine、telisotuzumab vedotin和datopotamap deruxtecan的靶点选择。研究强调多组学整合在生物标志物开发中的价值，即使在组织样本有限的情况下，转录组数据也可作为蛋白检测的有效补充。这些成果发表于《Experimental Hematology & Oncology》，为推进NSCLC的精准治疗范式转变提供了重要理论依据。