母体应激通过炎症和氧化应激途径性别特异性破坏小鼠胎盘蛋白质组及胎儿脑发育

本研究针对母体肥胖和心理压力如何通过胎盘-脑轴影响子代神经发育这一关键问题，通过多组学方法揭示了PNS和mHFD两种应激源通过氧化应激和炎症途径对胎盘功能及胎儿脑发育的性别特异性影响。研究人员发现雄性胎儿的胎盘代谢通路和雌性胎儿的脑部炎症反应分别成为主要靶点，并证实抗氧化剂NAC可有效干预这些病理过程，为预防神经精神疾病提供了机制性干预策略。

　　

在现代社会中，母体孕期面临的双重威胁——心理压力(PNS)和代谢紊乱(mHFD)正日益成为公共健康焦点。这两种看似不同的应激源，却都能导致子代出现类似的神经发育异常，增加精神疾病风险。更令人困惑的是，这种影响呈现明显的性别差异：雄性后代易患代谢性疾病，而雌性则更易出现情绪障碍。这种"性别二态性"现象背后，隐藏着胎盘这个关键中介器官的功能奥秘。

来自意大利的研究团队在《Molecular Psychiatry》发表的研究中，采用C57BL/6N小鼠模型，通过整合蛋白质组学、代谢组学、脂质组学和基因表达分析等多维度技术，系统揭示了PNS和mHFD通过氧化应激和炎症途径对胎盘及胎儿脑发育的性别特异性影响。研究发现抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)能有效阻断这些病理过程，为预防性干预提供了科学依据。

研究人员运用 restraint stress 建立PNS模型，采用D12331高脂饲料构建mHFD模型，通过LC-MS/MS进行胎盘蛋白质组分析，结合核磁共振(NMR)代谢组学检测。采用实时定量PCR分析胎儿脑部炎症因子(IL-1β、IL-6)和氧化应激标记物(iNOS/Arg-1比值)，并通过ELISA检测母体血浆3-硝基酪氨酸(3-Nitrotyrosine)水平。组织形态学分析采用苏木精-伊红染色评估胎盘三层结构变化。

【母体体重与氧化应激标记物】研究发现PNS和mHFD均显著增加母体循环中3-硝基酪氨酸水平，证实两种应激源均导致系统性氧化应激。NAC干预不仅能降低该指标，还能预防mHFD诱导的母体体重过度增加，表明氧化应激是两种应激的共同通路。

【胎盘分析】形态学显示PNS主要减少胎盘迷路层厚度，而mHFD增加连接带厚度，且雄性更敏感。蛋白质组学揭示PNS在雌性胎盘引起最显著的蛋白质表达变化(以上调为主)，而mHFD在雄性导致大量蛋白下调。KEGG分析发现"内吞作用"和"产热"是受影响最显著的通路，与营养转运障碍相关。疾病关联分析显示雄性胎盘蛋白变化与精神分裂症、双相障碍显著相关。

【羊水与胎儿脑部标记物】mHFD显著增加羊水中Trem2和Tnf-α表达。胎儿脑部呈现明显性别差异：雌性对PNS和mHFD均表现出更强的炎症反应(IL-1β、IL-6升高)，而雄性则显示Ucp2下调等氧化应激特征。值得注意的是，mHFD特异性激活雌性胎儿小胶质细胞标记物Cd68和Tmem119，提示小胶质细胞异常活化可能是雌性神经发育异常的细胞基础。

这项研究首次系统阐明不同母体应激源通过"胎盘-脑轴"影响子代神经发育的共性机制。研究发现雄性胎儿的胎盘代谢编程和雌性胎儿的脑部炎症反应是两个独立的易感窗口，这种器官特异性性别差异完美解释了临床观察到的疾病二态性。更重要意义在于，证实抗氧化干预(NAC)能同时阻断两种应激源的不良影响，为开发"一箭双雕"的预防策略提供了理论支持。该研究不仅深化了对发育起源假说的理解，还为精神疾病预防提供了精准的干预时机和靶点。