综述：超越血糖控制：GLP-1受体激动剂在心血管护理中的范围综述

这篇综述系统阐述了GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）从降糖药物到心血管治疗领域的范式转变。通过分析LEADER、SUSTAIN-6等关键临床试验数据，揭示了GLP-1 RAs通过多重机制（如改善内皮功能、抑制动脉粥样硬化）降低主要不良心血管事件（MACE），并在冠状动脉疾病（CAD）、心衰（HF）及外周动脉疾病（PAD）中展现治疗潜力。文章特别强调ACC/ESC指南对合并T2DM和ASCVD患者的推荐应用，同时探讨了胃肠副作用管理等临床实践要点。

　　

引言

GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）最初作为2型糖尿病（T2DM）的降糖药物问世，如今其心血管保护作用已重塑治疗格局。这类药物通过模拟肠促胰素GLP-1的作用，不仅改善血糖依赖的胰岛素分泌，还展现出减轻代谢应激、改善血管功能等多重机制，为心血管疾病（CVD）管理提供了新维度。

作用机制

GLP-1 RAs通过激活cAMP/PKA和AKT/ERK等通路，发挥超越降糖的"多器官保护效应"：

• 代谢调节：抑制食欲、促进体重减轻（SUSTAIN-6试验中体重降低1-4%）
• 血管保护：增强内皮一氧化氮（NO）合成，改善血流灌注（STRIDE试验显示踝肱指数提升13%）
• 心脏修复：抑制心肌细胞凋亡和心室重构（动物模型证实AKT通路激活）
• 抗炎作用：下调IL-6、TNF-α等促炎因子，延缓动脉粥样硬化

关键临床证据

冠状动脉疾病：
LEADER试验中，利拉鲁肽使T2DM合并CVD患者MACE风险降低13%（HR 0.87），非致死性心梗减少14%。值得注意的是，SELECT试验首次在非糖尿病人群中证实司美格鲁肽的心血管获益（心梗风险降低28%，HR 0.72）。

心衰治疗：
虽然FIGHT试验显示利拉鲁肽对HFrEF患者无改善，但STEP-HFpEF试验中，司美格鲁肽使肥胖型HFpEF患者心衰相关事件风险降低92%（HR 0.08），6分钟步行距离显著增加。

血压管理：
DURATION-1试验观察到艾塞那肽周制剂收缩压降低4.7 mmHg，而双受体激动剂替尔泊肽在SURMOUNT-1试验中降压效果更显著（6.2 mmHg），可能与21%的体重降幅相关。

指南与实践

2023 ESC指南强力推荐（I类证据）利拉鲁肽、司美格鲁肽等用于T2DM合并ASCVD患者。临床使用时需注意：

• 剂量策略：口服司美格鲁肽需从3mg/日逐步递增至14mg
• 特殊人群：eGFR<30 mL/min/1.73 m²者需谨慎
• 副作用管理：41%患者出现短暂恶心，可通过缓慢滴定缓解

未来方向

PRECIDENTD等 ongoing 试验正在探索GLP-1 RAs在T1DM心血管预防中的作用，而CAMEO-SEMA试验将揭示其对HFpEF心脏重构的影响。随着口服制剂和双受体激动剂的开发，这类药物有望成为"心血管-代谢"综合管理的基石疗法。