USP6NL基因沉默通过激活CASP9介导的凋亡及抑制FOXC2/SNAI1驱动的EMT与血管生成抑制结直肠癌进展

针对结直肠癌(CRC)治疗耐药难题，研究人员通过沉默USP6NL基因，系统揭示了其通过激活CASP9介导的凋亡通路（上调APAF1/BCL2L11）、抑制FOXC2/SNAI1-SNAI2轴驱动的EMT进程（下调8.62倍VEGFC/4.03倍ANGPT2），同时破坏HIF1A-LDHA代谢适应机制，为CRC靶向治疗提供新策略。

　　

这项突破性研究揭示了去泛素化酶USP6NL在结直肠癌(CRC)中的多重致癌机制。当研究人员用特异性siRNA敲低HCT116细胞中的USP6NL后，显微镜下观察到典型的凋亡特征——细胞膜起泡(blebbing)、收缩及贴壁能力丧失。流式细胞术定量显示晚期凋亡细胞比例激增至20.99%（对照组仅2.69%，p=0.042），伴随凋亡执行者CASP9及其激活因子APAF1显著上调，促凋亡蛋白BCL2L11同步增加，证实了线粒体凋亡通路被激活。

更有趣的是，伤口愈合实验发现USP6NL缺失使细胞迁移能力受损（48小时愈合率p=0.0201），基因检测显示EMT核心转录因子FOXC2、SNAI1和SNAI2集体"沉默"，这解释了为何肿瘤细胞失去侵袭性。血管生成相关因子VEGFC和ANGPT2分别暴跌8.62倍和4.03倍，相当于切断了肿瘤的"营养供应链"。代谢适应方面，缺氧诱导因子HIF1A及其下游乳酸脱氢酶LDHA表达受抑，暗示肿瘤细胞在低氧环境中"窒息而亡"。

这些发现如同拼图般串联起USP6NL调控的致癌网络：既当"凋亡刹车"又作"转移引擎"，还兼职"代谢开关"。研究者特别指出，针对USP6NL的靶向疗法可能破解传统治疗耐药困局，尤其与现有方案联用时或产生"协同杀伤"效应。不过，该分子在致癌信号网络中的具体"社交关系"仍需进一步破译。