神经酸与15-epi-PGA1介导阿尔茨海默病系统性线粒体功能障碍的机制研究

本研究通过血清脂质组学与线粒体呼吸测定技术，揭示了神经酸(nervonic acid)和15-epi-PGA1在阿尔茨海默病(AD)痴呆患者血清中显著升高，并通过广泛抑制电子传递系统(ETS)导致多细胞类型线粒体功能障碍。加州大学圣地亚哥分校团队发现这两种脂质代谢物能直接降低神经元、肌细胞和成纤维细胞的氧化磷酸化能力，为AD系统性生物能量衰退提供了新的分子机制解释，对开发靶向线粒体的AD治疗策略具有重要意义。

　　

在老龄化社会背景下，阿尔茨海默病(AD)已成为全球公共卫生危机。尽管已知线粒体功能障碍是AD的重要病理特征，但驱动这种系统性生物能量衰退的具体分子机制仍不明确。更棘手的是，这种代谢异常不仅存在于大脑神经元，还广泛出现在外周组织，暗示可能存在某种"体液因子"在全身范围内传递代谢紊乱信号。

加州大学圣地亚哥分校(University of California, San Diego)的Stephanie Robyn Heimler团队在《GeroScience》发表的研究，首次揭示了两种循环脂质——神经酸(nervonic acid)和15-表型前列腺素A₁(15-epi-PGA₁)——作为AD相关线粒体功能抑制的关键介质。研究人员通过创新的三级筛选策略：首先分析血清对培养神经元线粒体功能的抑制效应，再检测血清供体外周血单个核细胞(PBMC)的生物能量状态，最后关联认知评分，从328种脂质代谢物中锁定目标分子。

关键技术包括：1)采用高分辨率呼吸测定法(HRR)和高通量呼吸测定法(HTR)定量分析线粒体功能；2)基于Wake Forest阿尔茨海默病临床核心队列(ADCC)的59例血清样本(包括认知正常20例、轻度认知障碍21例、痴呆18例)进行脂质组学分析；3)通过qPCR检测线粒体DNA含量排除线粒体数量变化的干扰。

脂质代谢物丰度与认知状态的关系

痴呆患者血清中神经酸和15-epi-PGA₁水平分别比认知正常组高47.6%和87.6%，且与更严重的脑萎缩(海马体积减少31%)和认知评分下降显著相关。

多细胞类型的线粒体功能验证

在神经元样N2a细胞中，15-epi-PGA₁(9μg/mL)使最大呼吸(Max)和储备呼吸能力(SRC)分别降低56%和61%；在肌原细胞C2C12中，3μg/mL 15-epi-PGA₁即可使SRC降低68%。神经酸(500μg/mL)对人原代成纤维细胞的SRC抑制效果达44%。对照脂质8-iso-PGF_1α则无显著影响。

作用机制解析

高分辨率呼吸测定显示，这两种脂质通过广泛抑制电子传递系统(ETS)的多个入口点——包括脂肪酸氧化(FAO)、复合物I(CI)和复合物II(CII)——降低氧化磷酸化效率，但线粒体DNA含量不变，证实是功能性抑制而非数量减少。特别值得注意的是，复合物IV(CIV)活性未受影响，提示能量产生途径存在代偿可能。

这项研究首次建立了循环脂质代谢物与AD系统性线粒体功能障碍的直接因果关系。神经酸和15-epi-PGA₁作为"代谢警报素"(metabokines)，可能通过体液循环在多个器官间传递代谢紊乱信号。该发现不仅为理解AD全身性病理提供了新视角，更重要的是提示阻断这些脂质的作用或清除其来源可能成为新的治疗策略。研究采用的"血清-细胞"交叉验证模型也为探索其他神经退行性疾病的系统机制提供了方法论参考。未来需要进一步探究这些分子能否穿过血脑屏障，以及在动物模型中验证其因果作用，为转化应用奠定基础。